本發明專利技術公開了一種他噴他多的合成方法，以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮為起始原料，經過還原和鹵代反應后，得到3-溴-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后在過渡金屬的催化下，與金屬試劑發生偶聯反應，得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后經過去甲基化和拆分，得到他噴他多。該他噴他多的合成方法的原料價廉易得，步驟較少，操作容易，可以有效地降低成本。該方法可以得到高純度的他噴他多，經成鹽后得到的鹽酸他噴他多液相純度和ee值都在99％以上，可以應用于醫藥領域。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及。
技術介紹
3- 苯酌·(結構如式⑴所不)，又稱為他噴他多，是由美國Johnson & Johnson公司研發的一種兼有μ阿片受體(MOR)激動和去甲腎上腺素(Nor印in印hrine，NE)重吸收抑制雙重作用方式的新型中樞型鎮痛藥(Tzschentke TM, et al.，J. Pharm. Exper. Therap.，2007, 323, 265)，常以鹽酸鹽形式入藥。2008年I月23日，美國FDA接受鹽酸他噴他多即釋片的新藥上市申請，2008年11月21日由美國FDA批準上市，臨床上用于解除成人中樞神經系統的中重度急性疼痛的治療。權利要求1.，其特征在于，包括以下步驟 (1)在還原劑的作用下，使I-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮發生還原反應，得到I- ( 二甲胺基)-2_甲基戊-3-醇； 所述的I-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的結構如式(II)所示2.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(I)中，所述的還原劑為硼氫化鈉、氫化鋰招或氫氣。3.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的溴代試劑為液溴、三溴化磷、五溴化磷和三溴氧磷中的至少一種； 所述的碘代試劑為碘甲烷、碘、碘化鈉和碘化鉀中的至少一種。4.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的3-甲氧基苯基金屬試劑為3-甲氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸頻哪醇酯、(3-甲氧基苯基)三氟硼酸鉀、三甲氧基(3-甲氧苯基)硅烷或(3-甲氧苯基)三氯化錫。5.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的過渡金屬催化劑為氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳、雙(環辛1，5_ 二烯)鎳、二溴化鎳并二甲氧基乙烷、二氯化鎳并二甲氧基乙烷、1，2_雙(二苯基膦)乙烷氯化鎳、(環戊二烯基)三苯基膦氯化鎳、乙酰丙酮酸鎳、氯化鎳、雙(三苯基膦)氯化鎳、1，3-雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳、三氟甲烷磺酰鎳或雙(環戊二烯)鎳。6.根據權利要求5所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的有機配體選自含氮配體和/或含膦配體； 所述的含氮配體選自1，10-菲啰啉、4，7-二苯基-1，10-菲啰啉、2，2'-聯吡啶、4，4/ - 二甲基-2,2'-聯吡啶、2-氨基環己醇和L-脯氨醇中的至少一種； 所述的含膦配體選自三苯基膦、三環己基膦、三叔丁基膦、2-( 二環己基膦基)聯苯、2-二環己基膦-2'，6' -二甲氧基聯苯、2-二環己基膦-2'-甲氧基聯苯、2-二-叔丁膦基-2'，4'，6'-三異丙基聯苯、1，3_雙(二苯基膦)丙烷、1，2_雙(二苯基膦)乙烷、1，4-雙(二苯基磷)丁烷和1，I'-雙(二苯基膦)二茂鐵中的至少一種。7.根據權利要求6所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，所述的有機配體為所述含氮配體中的任意一種和所述含膦配體中的任意一種的組合，兩者的摩爾比為I :0.5 2。8.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，2_ 二氯乙烷、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、I，4-二氧六環、甲苯和異丙醚中的至少一種。9.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的酸為氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、濃硫酸或甲磺酸； 所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。10.根據權利要求I所述的他噴他多的合成方法，其特征在于，步驟(5)中，所述的手性拆分劑為D-蘋果酸、L-蘋果酸、L-乳酸、L-賴氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-繳氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸，D- (+)-對甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)-對甲基二 苯甲酰酒石酸、D- (+) - 二苯甲酰酒石酸、L- (-) - 二苯甲酰酒石酸、D-對甲氧基二苯甲酰酒石酸、L-對甲氧基二苯甲酰酒石酸、D型樟腦磺酸、L型樟腦磺酸、D型扁桃酸或L型扁桃酸。全文摘要本專利技術公開了，以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮為起始原料，經過還原和鹵代反應后，得到3-溴-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后在過渡金屬的催化下，與金屬試劑發生偶聯反應，得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后經過去甲基化和拆分，得到他噴他多。該他噴他多的合成方法的原料價廉易得，步驟較少，操作容易，可以有效地降低成本。該方法可以得到高純度的他噴他多，經成鹽后得到的鹽酸他噴他多液相純度和ee值都在99％以上，可以應用于醫藥領域。文檔編號C07C213/00GK102936205SQ201210447988公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月12日 優先權日2012年11月12日專利技術者徐自奧, 趙永海, 李德剛, 李曉祥 申請人:合肥市新星醫藥化工有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種他噴他多的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在還原劑的作用下，使1？二甲氨基？2？甲基？3？戊酮發生還原反應，得到1？(二甲胺基)？2？甲基戊？3？醇；所述的1？二甲氨基？2？甲基？3？戊酮的結構如式(II)所示：所述的1？(二甲胺基)？2？甲基戊？3？醇的結構如式(III)所示：(2)在鹵代試劑的作用下，使步驟(1)得到的1？(二甲胺基)？2？甲基戊？3？醇發生鹵代反應，得到3？鹵代？N，N？2？三甲基戊？1？胺；所述的鹵代試劑為溴代試劑或者碘代試劑；所述的3？鹵代？N，N？2？三甲基戊？1？胺的結構如式(IV)所示：式(IV)中，X為Br或I；(3)在過渡金屬催化劑、有機配體和堿存在的條件下，將3？甲氧基苯基金屬試劑和步驟(2)得到的3？鹵代？N，N？2？三甲基戊？1？胺加入到有機溶劑中進行偶聯反應，反應完成之后，后處理得到3？(3？甲氧基苯基)？N，N？2？三甲基戊？1？胺；所述的過渡金屬催化劑為含鎳催化劑；所述的3？甲氧基苯基金屬試劑的結構如式(V)所示：式(V)中，M1為含B、Si、Sn的官能團；所述的3？(3？甲氧基苯基)？N，N？2？三甲基戊？1？胺的結構如式(VI)所示：(4)將步驟(3)得到的3？(3？甲氧基苯基)？N，N？2？三甲基戊？1？胺在酸或堿存在的條件下進行去甲基化反應，得到3？[？3？(二甲胺基)？1？乙基？2？甲基丙基]苯酚；所述的3？[？3？(二甲胺基)？1？乙基？2？甲基丙基]苯酚的結構如式(VII)所示：(5)在手性拆分劑的作用下，對3？[？3？(二甲胺基)？1？乙基？2？甲基丙基]苯酚進行拆分反應，得到所述的他噴他多。FDA00002385196200011.jpg,FDA00002385196200012.jpg,FDA00002385196200013.jpg,FDA00002385196200014.jpg,FDA00002385196200021.jpg,FDA00002385196200022.jpg...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐自奧，趙永海，李德剛，李曉祥，
申請(專利權)人：合肥市新星醫藥化工有限公司，
類型：發明
國別省市：
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