可生物降解的醫(yī)用水凝膠及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種原位交聯(lián)成型的可生物降解的醫(yī)用水凝膠。該水凝膠成凝膠時(shí)間小于20秒，溶脹率為0-600％，破裂強(qiáng)度不小于50mmHg，開始降解時(shí)間為3-40天，降解時(shí)間為7-180天。制備該水凝膠的原料包括復(fù)合的含有親核官能團(tuán)的第一組分和含有親電官能團(tuán)的第二組分，兩種組分經(jīng)混合工具物理混合后共價(jià)交聯(lián)形成水凝膠。本發(fā)明專利技術(shù)水凝膠的物理性能、生物降解性能可以通過改變第一組分或第二組分的復(fù)合成分的比例進(jìn)行調(diào)節(jié)，水凝膠的性能可控、操作簡單，可用于不同部位的生物體環(huán)境。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于可生物降解高分子材料領(lǐng)域，特別是涉及一種原位交聯(lián)成型、可生物降解的醫(yī)用水凝膠及其制備方法與應(yīng)用。
技術(shù)介紹
水凝膠作為一種生物相容性材料，在醫(yī)學(xué)上主要用于手術(shù)后防粘連、止血?jiǎng)⑻钛a(bǔ)缺損組織、防止組織液滲漏、緩釋藥物等。水凝膠的種類較多，例如溫敏凝膠，主要是在體溫下生成凝膠，低于體溫一定溫度下，凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)榱黧w；光敏凝膠，主要是在可見光或紫外光短時(shí)間照射下，交聯(lián)聚合形成凝膠。 醫(yī)學(xué)上常用的水凝膠多為丙烯酰胺類產(chǎn)品，但此類產(chǎn)品多有單體殘留，除掉殘留單體非常困難，由于此類產(chǎn)品基本不可生物降解，因此只能用于長時(shí)間填充材料。現(xiàn)常用的可生物降解水凝膠多數(shù)為天然材料，例如GHBMM'的可吸收性明膠(Pharmacia&Upjohn, Kalamazoo,MD以及纖維蛋白密封劑等,此類物質(zhì)因從人或動(dòng)物(豬或牛)體內(nèi)提取，有動(dòng)物源性，存在潛在動(dòng)物疾病(如瘋牛病)傳播的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)市售使用全合成可生物降解材料的水凝膠主要有COSEAl/ (Angiotech醫(yī)藥品公司)和DUKASEALk (Confluent手術(shù)器械公司)的產(chǎn)品，該類產(chǎn)品通常為雙組分，包括親電組分和親核組分，使用時(shí)將兩種組分混合，但此兩種產(chǎn)品均采用單一親電組分和單一親核組分；其它已知的水凝膠包括，例如在專利文獻(xiàn)US 6，656，200、US 5，874，500、US5，543，441、US 5，514，379、US 5，410，016、US 5，324，775、US 5，752，974、US5, 550，187 中公開的水凝膠，這些水凝膠也均采用單一親電和單一親核組分。由于這些水凝膠的親電組分和親核組分的成分均為單一的，在水凝膠的某些性能上存在局限，如單以三賴氨酸(Tri-Iys)為親核組分時(shí)，所成的水凝膠其降解時(shí)間較慢，成凝膠速度也慢，同樣單以聚乙烯亞胺(PEI)為親核組分時(shí)，所成的水凝膠其成凝膠速度快，降解時(shí)間也較快。因此，單一親核或親電組分水凝膠產(chǎn)品不能滿足不同物理性能如成膠速度和降解時(shí)間的要求，有必要進(jìn)行改進(jìn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種全合成、無潛在動(dòng)物源性的原位交聯(lián)成型、可生物降解的以及物理性質(zhì)和降解性能可調(diào)的醫(yī)用水凝膠。本專利技術(shù)所提供的醫(yī)用水凝膠，其制備原料包括含有親核官能團(tuán)的第一組分與含有親電官能團(tuán)的第二組分，且第一組分和第二組分至少有一類是由兩種或兩種以上的成分混合而成的。所述第一組分包括以下I) _5)組中一種或幾種I)、第一組分可以選擇低聚肽(氨基酸的低聚體)，低聚肽所含氨基酸殘基個(gè)數(shù)為2-6，優(yōu)選為3-4 ;氨基酸可為賴氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、組氨酸，優(yōu)選為賴氨酸、半胱氨酸；具體的，第一組分可以選自二賴氨酸、三賴氨酸、四賴氨酸、五賴氨酸或六賴氨酸，優(yōu)選三賴氨酸、四賴氨酸，該組第一組份最優(yōu)選為三賴氨酸；2)、第一組分可以選擇聚乙烯胺、聚乙烯亞胺，優(yōu)選為分子量為200-100000，優(yōu)選為200-20000，更優(yōu)選為500-8000，尤其優(yōu)選為1800的超支化聚乙烯亞胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩爾含量為10-90%，優(yōu)選為15-70%，更優(yōu)選為20-45% ;該組第一組份最優(yōu)選為PEI-1800 (分子量1800，伯胺基含量為35%);3)、第一組分還可以選擇末端含有伯胺基的親水性化合物，其中臂個(gè)數(shù)不低于2個(gè)，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優(yōu)選為分子量為500-100000，優(yōu)選為500-50000，更優(yōu)選為1000-30000的聚乙二醇；該組第一組分最優(yōu)選為二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2，分子量 10000)；4)、第一組分可以選擇組I)-組3)所述化合物酸化后得到的相應(yīng)的鹽，其中的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸，優(yōu)選為鹽酸、乙酸；該組第一組份最優(yōu)選三賴氨酸鹽酸鹽 (Tri-Iys-HCl)；5)、第一組分還可以選擇末端含有巰基的親水性化合物，其中臂個(gè)數(shù)不低于2個(gè)，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)，聚乙烯醇(“PVA”)，優(yōu)選為分子量為500-100000，優(yōu)選為500-50000，更優(yōu)選為1000-30000，尤其優(yōu)選為10000的聚乙二醇；該組第一組分最優(yōu)選四臂巰基聚乙二醇。所述第二組分選擇N-羥基琥珀酰亞胺封端的親水性化合物，其中臂的個(gè)數(shù)不低于2個(gè)，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優(yōu)選為分子量為500-100000，優(yōu)選為500-50000，更優(yōu)選為1000-30000的聚乙二醇。所述第二組分選自四臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一種或多種。所述第一組分和第二組分活性官能團(tuán)摩爾比為1:1。本專利技術(shù)還提供了一種制備上述醫(yī)用水凝膠的方法，是將含有親核官能團(tuán)的第一組分溶于PH為7. 5-12. 5(優(yōu)選為9. 5-10. 2)的緩沖液A中，得到溶液A，將含有親電官能團(tuán)的第二組分溶于PH為2. 0-6. 5 (優(yōu)選為3. 9-6. O)的緩沖液B中，得到溶液B，再將溶液A和溶液B混合，第一組分和第二組分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)形成水凝膠。本專利技術(shù)還提供了另一種制備上述醫(yī)用水凝膠的方法，是先將含有親核官能團(tuán)的第一組分和含有親電官能團(tuán)的第二組分混合，用PH為7. 5-12. 5 (優(yōu)選為9. 5-10. 2)的緩沖液A溶解后，再與pH為2. 0-6. 5 (優(yōu)選為3. 9-6. O)的緩沖液B混合，第一組分和第二組分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)形成水凝膠。所述制備方法中，所述緩沖液用磷酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽、磷酸、乙酸、鹽酸等一種或兩種及以上的常用試劑配制，緩沖液的具體成分可根據(jù)親核或親電組分在緩沖液中的穩(wěn)定性和成型水凝膠的理化性能情況進(jìn)行選擇，緩沖液不應(yīng)含有有害或有毒的溶劑，通常選用水作溶劑，緩沖液的滲透壓應(yīng)與生物體血液滲透壓相同或接近。 所述緩沖液A可為pH為9. 58的四硼酸鈉水溶液或pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液；所述緩沖液B可為pH為4. O的稀鹽酸溶液、pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液或PH為3. 95的磷酸二氫鈉/磷酸緩沖液。本專利技術(shù)還提供了醫(yī)用水凝膠的應(yīng)用，即醫(yī)用水凝膠試劑盒。所本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種可生物降解的醫(yī)用水凝膠，所述水凝膠的制備原料包括含有親核官能團(tuán)的第一組分與含有親電官能團(tuán)的第二組分，且第一組分和第二組分至少有一類是由兩種或兩種以上的成分混合而成的。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：董芳芳，趙成如，侯昭升，鄧鳳娟，李然，李燁，白云峰，孔凡照，李學(xué)剛，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東賽克賽斯藥業(yè)科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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