本發明專利技術涉及一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料及制備方法，具體說是通過交聯劑，將透明質酸及其衍生物與具有活性官能團的生物可降解高分子進行復合交聯與接枝的方法。以透明質酸和生物可降解高分子為原料，在交聯劑存在下，透明質酸水溶液與至少一種生物可降解高分子溶液進行復合交聯或接枝反應，脫去溶劑。本發明專利技術可以制備得到復合凝膠，兩親性聚合物，接枝聚合物，星型聚合物與微球。本發明專利技術具有反應條件簡單，交聯劑利用率高且殘留量低，凝膠的熱穩定性較高、生物相容性好等優點。本發明專利技術可適用于化妝品，組織填充與修復，生物支架，眼科，以及藥物緩釋與靶向給藥等領域，應用前景更加廣泛。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種，具體說是通過交聯劑，將透明質酸及其衍生物與具有活性官能團的生物可降解高分子進行復合交聯與接枝的方法。
技術介紹
透明質酸(Hyaluronan, HA)又名玻尿酸,是一種廣泛存在于人體和其他生物內的高分子非蛋白酸性黏多糖。通過研究證實，透明質酸是由N-乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸通過β_1，4和β_1，3糖苷鍵反復交替連接而形成的一種高分子聚合物，分子中兩種單糖即β-D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基-D-葡萄糖胺以等摩爾比組成。透明質酸以其獨特的分子結構和理化性質在機體內顯示出多種重要的生理功能，如潤滑關節，調節血管壁的通透性，調節蛋白質，水電解質擴散及運轉，促進創傷愈合等。尤為重要的是，透明質酸具有特殊的保水作用，是目前發現的自然界中保濕性最好的物質，被稱為理想的天然保濕因子(Natural moisturizing factor, NMF),例如2%的純透明質酸水溶液能牢固地保持98%水分。透明質酸是一種多功能基質，廣泛分布于人體各部位。其中皮膚也含有大量的透明質酸。人類皮膚成熟和老化過程也隨著透明質酸的含量和新陳代謝而變化，它可以改善皮膚營養代謝，使皮膚柔嫩、光滑、去皺、增加彈性、防止衰老，在保濕的同時又是良好的透皮吸收促進劑。與其他營養成分配合使用，可以起到促進營養吸收的更理想效果。而透明質酸凝膠用于皮下注射，可瞬間深層保濕、增加皮膚彈性與張力，有助恢復肌膚正常油水平衡，改善干燥及松弛皮膚。HA是非致免疫的，因此在醫藥領域中有很大的應用潛力。因為它的粘彈性質，具有高分子量(I百萬以上)的透明質酸已經被發現特別可用于各種臨床領域，其中包括傷口治療，眼外科和矯形外科。HA也有潛力用于各種非醫學領域中，如化妝品應用。透明質酸溶液，即非交聯的透明質酸(即是沒有經過任何修飾或改性的透明質酸)溶液，在存在于人體內的透明質酸酶以及活性氧簇自由基(ROS)的共同作用下，產品在體內將會被很快的降解(于一周內)。這就使非交聯透明質酸在皮膚組織中的半衰期只有不到兩天，然后再經過水的稀釋進而在肝臟內最終降解為二氧化碳和水。因此，非交聯的透明質酸不能達到作為一個皮膚填充劑所需要的治療效果。但正因為透明質酸在體內易降解的特性，使其在藥物緩釋以及靶向給藥方面具有非常廣闊的應用前景。為了提高透明質酸在體內的抗降解能力，延長滯留時間，需要對透明質酸進行一系列的改性。本專利技術中參與對透明質酸進行改性的生物可降解高分子材料分為兩種類第一類為具有多活性官能團的，與透明質酸進行復合交聯形成而復合凝膠的高分子以及大分子；第二類為僅端基具有活性基團，與透明質酸進行接枝，可得到接枝聚合物，星型聚合物及其兩親性聚合物的高分子。透明質酸利用其自身的官能團羥基，羧基，以及在酸或堿條件下處理后部分脫乙酰化得到的氨基，通過交聯劑與上述不同種類的高分子中的羥基，羧基以及氨基發生交聯反應而達到復合交聯與接枝的效果。這些高分子化合物與透明質酸進行復合交聯或接枝之后，會對透明質酸起到一定的保護作用，有效地延長了透明質酸在體內的停留時間，并且將這些聚合物本身的特性與透明質酸的性質相結合，具有更廣闊的發展前景。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種。通過交聯劑將透明質酸及其衍生物與具有活性官能團的生物可降解高分子進行復合交聯與接枝，該方法可以制備得到復合凝膠、兩親性聚合物、接枝聚合物、星型聚合物與微球。本專利技術具有反應條件簡單，交聯劑利用率高且殘留量低，凝膠的熱穩定性較高、生物相容性好等優點。本專利技術可適用于化妝品，組織填充與修復，生物支架，眼科，以及藥物緩釋與靶向給藥等領域，應用前景更加廣泛。本專利技術提供的透明質酸與生物可降解高分子改性材料是以透明質酸和生物可降解高分子為原料，在交聯劑存在下，透明質酸水溶液與至少一種生物可降解高分子溶液進行復合交聯或接枝反應，脫去溶劑。 本專利技術中參與對透明質酸進行改性的生物可降解高分子材料分為兩種類 第一類為具有多活性官能團的，與透明質酸進行復合交聯而形成復合凝膠的高分子以及大分子，包括各種可溶性纖維素(包括聚陰離子纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素等)，海藻酸鈉，硫酸軟骨素，葡聚糖，殼聚糖與改性殼聚糖(如琥珀酰殼聚糖)，淀粉，具有額外活性官能團的聚氨基酸與多肽(包括聚天冬氨酸，聚賴氨酸，聚絲氨酸，聚蘇氨酸，聚谷氨酸，聚半胱氨酸，聚精氨酸等)，膠原蛋白，以及具有活性官能團的大分子活性藥物。第二類為僅端基具有活性基團，與透明質酸進行接枝，可得到接枝聚合物，星型聚合物，微球及其兩親性聚合物的高分子，包括聚乳酸，聚羥基乙酸，聚乙丙交酯，聚己內酯，聚氨基酸，多肽，聚乙二醇，聚環氧丙烷等高分子。本專利技術不僅僅限于第一類高分子或者第二類高分子與透明質酸進行單獨的，二元的復合交聯或接枝，亦可進行復合交聯與接枝并存的多元化多組分體系。如透明質酸在與第一類高分子進行復合交聯之后，可繼續與第二類高分子中的一種或者多種進行接枝；亦可在與第二類高分子進行接枝反應之后，再與第一類高分子進行復合交聯，形成多元化多組分的復合體系，應用前景更加廣泛。本專利技術中所涉及的交聯劑包括多醛類交聯劑(如戊二醛等)，多酸酐或多酰鹵類交聯劑(如丁二酰氯)，多環氧類交聯劑(如丁二醇雙縮水甘油醚)，二乙烯基亞砜，碳酰多亞胺以及復合官能團交聯劑(如環氧氯丙烷)等。本專利技術中，綜合考慮到交聯劑的毒性，以及反應后去除的難易程度，優選的交聯劑為環氧類交聯劑。在透明質酸與第一類高分子進行復合交聯時，優選二元環氧類的交聯劑，水溶性交聯劑為乙二醇二縮水甘油基醚，丁二醇二縮水甘油基醚，聚甘油多縮水甘油基醚，聚乙二醇二縮水甘油基醚，聚丙二醇二縮水甘油基醚，最優選為丁二醇二縮水甘油醚(BDDE);脂溶性交聯劑為1，2，3，4- 二環氧丁烷，1，2，7，8- 二環氧辛烷，最優選為1，2，7，8- 二環氧辛烷(DE0)。在透明質酸與第二類高分子進行接枝反應或成球反應時，優選三官能度或四官能度的交聯劑，三官能度交聯劑最優選擇為三甲氧基丙烷三縮水甘油醚(TMPTE)，或最優選擇甘油三縮水甘油醚(GTE);四官能度交聯劑最優選擇為季戊四醇四縮水甘油醚(PETE)。本專利技術中，透明質酸與第一類高分子的復合交聯一般包括以下步驟 1)將透明質酸與第一類高分子在水中溶解，總質量濃度為5 30%，優選2(Γ25%;透明質酸與所添加的第一類高分子的質量比范圍為1:0. 0廣4，優選1:0. Γ1 ;用NaOH將溶液pH值范圍調節至10 14之內，優選pH=12 13 ； 2)將交聯劑加入到反應體系中，高分子總質量與交聯劑加入量的質量比為1:0.Of 3(即交聯度為1°/Γ300%);特別地，若采用1，2，7，8- 二環氧辛烷等脂溶性交聯劑時，若此比值低于1:0. 2 (即交聯度高于20%)，則需改用季銨堿作為催化劑，增加1，2，7，8-二環氧辛烷在水中的溶解度，此季銨堿最優選為四丁基氫 氧化銨； 3)用鹽酸將pH值調節至7.(Γ7. 5，鹽酸物質的量濃度為O. flOmol/L，最優選擇為O.5^5mol/L ;特別地，若透明質酸與含羧基高分子(如聚陰離子纖維素，琥珀酰殼聚糖等)進行復合交聯時，需采用1，2，7，8-二環氧辛烷作為交聯劑，并用鹽酸將pH值調節至Γ5. 5，最優選為pH=4. 8^5.本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種透明質酸與生物可降解高分子改性材料，其特征在于：它是以透明質酸和生物可降解高分子為原料，在交聯劑存在下，透明質酸水溶液與至少一種生物可降解高分子溶液進行復合交聯或接枝反應，脫去溶劑，制備出透明質酸與生物可降解高分子改性材料。所述的生物可降解高分子材料為：聚陰離子纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、硫酸軟骨素、葡聚糖、殼聚糖與改性殼聚糖、淀粉，聚天冬氨酸、聚賴氨酸、聚絲氨酸聚、蘇氨酸、聚谷氨酸、聚半胱氨酸、聚精氨酸與膠原蛋白；或聚乳酸，聚羥基乙酸，聚乙丙交酯，聚己內酯，聚氨基酸，多肽，聚乙二醇與聚環氧丙烷等高分子；所述的交聯劑為戊二醛、丁二酰氯、丁二醇雙縮水甘油醚、二乙烯基亞砜、碳酰多亞胺以及、環氧氯丙烷；或所述的交聯劑為：乙二醇二縮水甘油基醚、丁二醇二縮水甘油基醚、聚甘油多縮水甘油基醚、聚乙二醇二縮水甘油基醚、聚丙二醇二縮水甘油基醚；或為：1,2,3,4？二環氧丁烷、1,2,7,8？二環氧辛烷；或為：三甲氧基丙烷三縮水甘油醚、甘油三縮水甘油醚、季戊四醇四縮水甘油醚。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：簡軍，李睿智，
申請(專利權)人：北京愛美客生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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