本發(fā)明專利技術(shù)要解決的課題在于，利用水溶性彈性蛋白和膠原而提供生體適應(yīng)性優(yōu)異且具有充分的彈性、伸展性、強(qiáng)度的人工血管等醫(yī)療用材料。上述的課題通過(guò)以下的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠而達(dá)成。即，使高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的伯胺及仲胺的一部分或全部進(jìn)行N-酰化并且使該分子中含有的羧基的一部分或全部與氨基酸的烷基酯的氨基進(jìn)行偶聯(lián)，從而得到化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白，將該化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與大致相同重量的膠原混合而得到的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠；以及將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白相對(duì)于膠原增量或減量后混合而得到的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠；以及對(duì)這些混合凝膠照射放射線后的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及存在能夠利用于人工血管用材料等用途的可能性的。
技術(shù)介紹
人工血管主要在循環(huán)器官系統(tǒng)的疾病、損傷時(shí)被用作生體的血管的代替品。作為現(xiàn)在受到矚目的人工血管的例子，有在合成高分子材料中導(dǎo)入膠原、明膠、彈性蛋白或纖連蛋白等而再播種細(xì)胞的混合型人工血管。該混合型人工血管存在受激烈的血流影響而細(xì)胞剝離的問(wèn)題。此外，由于構(gòu)成基底的材料為合成高分子，因而在生體適應(yīng)性方面也存在問(wèn)題，在制作直徑為3mm以下的人工血管并進(jìn)行了移植的情況下，存在為了防止因血栓使血管內(nèi)腔狹窄而不得不連續(xù)地飲用抗血液凝固劑這樣的問(wèn)題。進(jìn)而，在成長(zhǎng)期移植該人工血 管時(shí)，存在隨著成長(zhǎng)而不得不通過(guò)再度手術(shù)來(lái)移植人工血管這樣的問(wèn)題。作為被用作這些混合型人工血管的基底的合成高分子，現(xiàn)在，以延伸多孔聚四氟乙烯(e-PTFE)為主流，該聚合物的非粘附性、彎曲性優(yōu)異，但是在強(qiáng)度方面存在問(wèn)題，只能用于靜脈、小動(dòng)脈(內(nèi)徑為4 8mm)。這樣，由于合成高分子存在問(wèn)題，因此作為代替合成高分子的材料的生體高分子受到注目。生體高分子中，膠原在生體中大量存在(占生體中的蛋白質(zhì)的約1/3。)，還具有生體適應(yīng)性、細(xì)胞黏附性，正在嘗試?yán)媚z原進(jìn)行人工血管的制作，而100%膠原的人工血管在強(qiáng)度方面存在問(wèn)題。此外，還已知將膠原和水溶性彈性蛋白組合并像后述那樣制成醫(yī)療用材料的方案。彈性蛋白是指在動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物的皮膚的真皮、韌帶、肌腱、血管壁等結(jié)締組織中與膠原共存的蛋白質(zhì)。彈性蛋白通常在生體內(nèi)以三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的不溶性蛋白質(zhì)的形式存在。眾所周知，通過(guò)對(duì)該彈性蛋白用酸或堿進(jìn)行水解或者用酶進(jìn)行處理，從而可以得到上述水溶性彈性蛋白。水溶性彈性蛋白由于具有保持豐富的水分的能力，因此除了作為化妝品尤其是保濕劑而被利用以外，還具有對(duì)皮膚賦予彈力等美容效果，與膠原等一起作為健康食品而被利用。而且，進(jìn)一步提出了將水溶性彈性蛋白與可溶化膠原混合而得到成型用組合物的方案(專利文獻(xiàn)I);以及在人工血管基材的內(nèi)壁面設(shè)置膠原層，利用交聯(lián)劑使水溶性彈性蛋白與其交聯(lián)的方案(專利文獻(xiàn)2)。此外，還提出了將被交聯(lián)的彈性蛋白與膠原等生體高分子的混合物用作醫(yī)療用材料的方案(專利文獻(xiàn)3)。但是，還尚未開發(fā)出經(jīng)得住實(shí)用的人工血管等。此外，本專利技術(shù)人等提出了得到水溶性彈性蛋白的方法(專利文獻(xiàn)4)。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特公平6-30616號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 :日本特開平8-33661號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開第2002/96978號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4 :日本特開2007-45722號(hào)公報(bào)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的課題在于，利用水溶性彈性蛋白和膠原而提供生體適應(yīng)性優(yōu)異且具有充分的強(qiáng)度、彈性以及伸展性的人工血管等醫(yī)療用材料。上述課題通過(guò)如下述那樣的本專利技術(shù)的各方案而達(dá)成。本專利技術(shù)的方案之一為，一種化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白，其通過(guò)使高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的伯胺及仲胺的一部分或全部進(jìn)行N-酰化并且使該分子中含有的羧基的一部分或全部與氨基酸的烷基酯的氨基進(jìn)行偶聯(lián)而得到。N-酰化有N-甲酰化、N-乙酰化、N-苯甲酰化等，優(yōu)選N-乙酰化。此外，N-酰化可以使用氨基甲酸酯型、烷基型。在上述彈性蛋白的羧基與氨基酸烷基酯進(jìn)行的酰胺化中使用的氨基酸，可從構(gòu)成蛋白質(zhì)的甘氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸等約20種中進(jìn)行選擇。本專利技術(shù)中，“高分子量水溶性彈性蛋白”是指分子量為約I萬(wàn)以上、優(yōu)選為約3 30萬(wàn)的物質(zhì)。·本專利技術(shù)的另一方案為，一種化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠，其通過(guò)將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白和膠原混合而得到，所述化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白通過(guò)使高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的伯胺及仲胺的一部分或全部進(jìn)行N-酰化并且使該分子中含有的羧基的一部分或全部與氨基酸的烷基酯的氨基進(jìn)行偶聯(lián)而得到。在該方案中，優(yōu)選將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與大致相同重量的膠原混合而得到的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠。此外，還優(yōu)選將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與比其少量或多量的膠原混合而得到的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠。“大致相同重量”是指化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與膠原的重量比為95 105重量％以內(nèi)。本專利技術(shù)的另一方案為，一種化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠的制造方法，其是上述化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠的制造方法，其包括(I)使高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的伯胺及仲胺的一部分或全部進(jìn)行N-酰化的工序；(2)使該高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的羧基的一部分或全部與氨基酸的低級(jí)烷基酯的氨基進(jìn)行偶聯(lián)的工序；以及，(3)將經(jīng)由上述(I)和(2)的工序得到的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與膠原以溶液狀態(tài)混合而制備混合凝膠的工序。在該方案中，也優(yōu)選將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與大致相同重量的膠原混合的方法。此外，還優(yōu)選將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與比其少量或多量的膠原混合的方法。本專利技術(shù)的再一方案為，一種化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠的制造方法，其包括(I)使高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的伯胺及仲胺的一部分或全部進(jìn)行N-酰化的工序；(2)使該高分子量水溶性彈性蛋白的分子中含有的羧基的一部分或全部與氨基酸的低級(jí)烷基酯的氨基進(jìn)行偶聯(lián)的工序；(3)將經(jīng)由上述(I)和(2)的工序得到的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與膠原以溶液狀態(tài)混合而制備混合凝膠的工序；以及，(4)對(duì)上述(3)中得到的混合凝膠照射放射線的工序。在該方案中，也優(yōu)選將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與大致相同重量的膠原混合的方法。此外，還優(yōu)選將化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白與比其少量或多量的膠原混合的方法。本專利技術(shù)的另一方案為上述的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白的作為醫(yī)療用材料的用途。此外，本專利技術(shù)的另一方案為上述的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠或通過(guò)上述的制造方法制造的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠的作為醫(yī)療用材料的用途。在此，醫(yī)療用材料包括人工血管材料等。由本專利技術(shù)的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白-膠原混合凝膠得到的材料，與彈性蛋白或膠原單獨(dú)、或者它們的混合物相比，強(qiáng)度、彈性及伸展性得到大幅地改善，因此能夠作為人工血管等的醫(yī)療用材料來(lái)利用的可能性高。在使用疏水度大的氨基酸作為在化學(xué)修飾中使用的氨基酸的情況下、或者在化學(xué)修飾使用疏水性大的肽的情況下，能夠制作與豬、狗的大動(dòng)脈的應(yīng)力為同等程度或者具有比其更高的強(qiáng)度、彈性及伸展性的人工血管材料等。附圖說(shuō)明圖I是表示未修飾水溶性彈性蛋白(Ela)在pH5. O、7. 4及9. O下的溫度與濁度的關(guān)系的曲線(濁度曲線)。圖2是使用WSCI (IOOeq)使N-乙酰基水溶性彈性蛋白(N-Ac-Ela)和甘氨酸(G)甲酯進(jìn)行偶聯(lián)而制作的N-乙酰基-O-G-甲酯水溶性彈性蛋白(Cm(G)-Ela)在pH5. 0,7. 4·及9. O下的濁度曲線。圖3是使用WSCI (IOeq)使N_Ac_Ela和甘氨酸(G)甲酯進(jìn)行偶聯(lián)而制作的N-乙酰基-O-G-甲酯水溶性彈性蛋白(Cm(G)-Ela)在pH5. 0,7. 4及9. O下的濁度曲線。圖4是使用WSCI (50eq)使N_Ac_Ela和甘氨酸(G)甲酯進(jìn)行偶聯(lián)而制作的N-乙酰基-O-G-甲酯水溶性彈性蛋白(Cm(G)-Ela)在pH5. 0,7. 4及9. O下的濁度曲線。圖5是3種不同的化學(xué)修飾水溶性彈性蛋白(Cm-Ela)即本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：岡元孝二，山田宏，前川陽(yáng)祐，渡邊亮太，足立光優(yōu)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：國(guó)立大學(xué)法人九州工業(yè)大學(xué)，
類型：
國(guó)別省市：
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