喹唑啉化合物制造技術

本發明專利技術提供了某些喹唑啉化合物、其組合物及其使用方法。這些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生長因子受體(EGFR)的過量表達和/或過度活性。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及藥物領域,具體涉及某些喹唑啉化合物、含有所述化合物的組合物及其用途。這些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生長因子受體(EGFR)的過量表達和/或過度活性(overactivity)。
技術介紹
表皮生長因子(EGF)與表皮生長因子受體(EGFR)結合能激活酪氨酸激酶活性，并因此可引發導致細胞增殖的反應。EGFR的過量表達和/或過度活性可導致失控的細胞分裂，所述失控的細胞分裂可以是癌癥的誘因。因此，能抑制EGFR的過量表達和/或過度活性的化合物是治療腫瘤的潛在候選物。專利技術概述本專利技術提供了至少一種選自以下的化合物(3aR, 6aR) -N- (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4-(1-(3_氟芐基)-IH-吲唑_5_基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4_(3-乙炔基苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基)_1_甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3&5，6&5)4-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3&1 ，6&1 )4-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺，和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。本專利技術還提供了一種藥物組合物，其包含至少一種藥學上可接受的載體和本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。本專利技術還提供了一種治療對抑制表皮生長因子受體的過量表達和/或過度活性有響應的癌癥的方法，其包括向需要其的個體施用有效量的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。本專利技術還提供了本專利技術所述的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在一個優選的實施方案中，所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、咽癌、表皮樣癌和胰腺癌。本專利技術進一步提供了一種抑制表皮生長因子受體的過量表達和/或過度活性的方法，其包括使表皮生長因子受體與有效量的所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽接觸。專利技術詳述除非它們所應用的上下文顯示有不同含義，否則本說明書中所用的下列詞匯、短語和符號通用地用于表示下面給出的含義。在全文中下列縮寫和術語具有所給出的含義本文所述的化合物包括但不限于它們的旋光異構體、外消旋物以及它們的其它混合物。在這些情況下，單個對映體或非對映體、即光學活性形式可通過不對稱合成或者通過拆分外消旋物或非對映體混合物來得到。外消旋物或非對映體混合物的拆分可通過例如常規方法來實現，所述常規方法例如在拆分試劑存在下結晶或者使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的色譜法。在本文所述的化合物以多種互變異構形式存在的情況下，術語“化合物”包括該化合物的所有互變異構形式。所述化合物也包括晶形，包括多晶型物和包合物。同樣，術語 “鹽”也包括該化合物的鹽的所有異構體、外消旋物、其它混合物、Z-和E-形式、互變異構形式和晶形。“藥學上可接受的鹽”包括但不限于與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽及類似的鹽；以及與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如乙酸鹽、其中η是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH的鹽及類似的鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式獲得的，則可通過堿化該酸加成鹽的溶液獲得游離堿。相反，如果產物是游離堿，則可按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規操作通過將游離堿溶于合適的有機溶劑并用酸處理該溶液來制備加成鹽，特別是藥學上可接受的加成鹽。本領域技術人員知曉可用來制備無毒的藥學上可接受的加成鹽的各種合成方法。“溶劑合物”如“水合物”是通過溶劑與化合物的互相作用形成的。術語“化合物”包括化合物的溶劑合物，包括水合物。同樣，“鹽”也包括鹽的溶劑合物，如水合物。合適的溶劑合物是藥學上可接受的溶劑合物、例如水合物，包括單水合物和半水合物。“螯合物”是通過化合物與金屬離子在兩個(或更多個)點配位而形成的。術語“化合物”包括化合物的螯合物。同樣，“鹽”也包括鹽的螯合物。“非共價復合物”是通過化合物與另一種分子的相互作用形成的，其中在化合物與該分子之間不形成共價鍵。例如，復合可通過范德華相互作用、氫鍵和靜電相互作用(也稱為離子鍵)發生。所述非共價復合物也包括在術語“化合物”中。術語“活性劑”表示具有生物學活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性劑”是具有醫藥效用的化學物質。“處理”、“治療”或“減輕”是指以治愈、痊愈、減輕、緩解、改變、矯正、改善、改進或影響疾病或障礙、疾病或障礙的癥狀或者罹患疾病或障礙的素質為目的向患有所述疾病或障礙、或者具有所述疾病或障礙的癥狀、或者具有罹患所述疾病或障礙的素質的個體施用本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽。所述疾病或障礙可以是例如癌癥。術語“抑制”表示生物學活動或生物學過程的基線活性的降低。“抑制表皮生長因子受體的過量表達和/或過度活性”是指相對于不存在所述至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽時EGFR的活性，作為對存在本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的直接或間接響應EGFR的表達和/或活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與EGFR的直接相互作用引起的，或者是由本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與一種或多種進而影響EGFR活性的其它因子的相互作用引起的。例如，本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的存在可通過直接與EGFR結合、通過(直接或間接)導致另一種因子降低EGFR活性或通過(直接或間接)降低細胞或有機體中存在的EGFR量來降低EGFR活性。術語“有效量”是指有效“治療”個體的疾病或障礙的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的量。在癌癥的情況下，有效量可導致如上文在“處理”、 “治療”和“減輕”的定義中所述的個體的任何可見的或可檢測的變化。例如，有效量能減少癌癥或腫瘤細胞的數目；減小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官浸潤，包括例如腫瘤向軟組織和骨骼的蔓延；抑制和阻止腫瘤轉移；抑制和阻止腫瘤生長；在一定程度上緩解一種或多種與癌癥相關的癥狀；降低發病率和死亡率；提高生活質量；或者上述效果的組合。有效量可以是足以減輕對抑制本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張維漢，蘇慰國，楊海彬，崔玉敏，任永欣，嚴孝強，
申請(專利權)人：和記黃埔醫藥上海有限公司，
類型：
國別省市：