制備異絲氨酸衍生物的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及以高非對映異構(gòu)體選擇性方式來制備異絲氨酸衍生物的“一鍋”方法。根據(jù)本發(fā)明專利技術(shù)的方法包括將被保護的環(huán)氧丙酸與亞胺反應(yīng)獲得在-OH和-COOH基團上都被保護的異絲氨酸，將所得中間體脫保護生成異絲氨酸或異絲氨酸1-4C-烷基酯的步驟。獲得作為主要異構(gòu)體的純的蘇式衍生物。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及以高非對映異構(gòu)體選擇性方式來制備異絲氨酸衍生物的“一鍋”方法。
技術(shù)介紹
0-羥基-0-氨基酸(異絲氨酸)是重要的靶點，因為這些氨基酸存在于具有重要生物學價值的分子中，例如被稱為Ornicorrugatin1的新的脂肽的鐵載體；KRI_13142,其是一種有效的人腎素抑制劑多肽；抑氨肽酶素3，其是具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤和抗菌活性的四肽；Micix)ginin4 ;蘇式-β -芐氧基天冬氨酸(TBOA)5，其是針對EAAT的全部亞型的第一個不可轉(zhuǎn)運的阻斷劑；以及大多數(shù)是紫杉烷(taxan)衍生物6。從立體化學角度，很好地定義了上述氨基酸的生物學需求，且通常蘇式(2R，3S) 異構(gòu)體是有活性的，并因此是優(yōu)選的。通過C-2/C-3鍵的形成制備異絲氨酸化合物的合成方法是已知的，其通過亞磺酰亞胺與被保護的α-羥基-酯7a’b的烯醇鋰鹽反應(yīng)，或者單一的亞胺與酯的烯醇鋰鹽反應(yīng)以及隨后的氧化過程 ' 上述反應(yīng)的主要缺點是第一種方式7a’b使用昂貴的亞磺酰亞胺，其合成并不容易。第二種方式僅獲得中等的產(chǎn)率，并且需要使用昂貴試劑(氧雜氮雜環(huán)丙烷)的氧化步驟以引入α-羥基基團。根據(jù)其它合成方法7d，將單一的亞胺衍生物與α-甲氧基烯酮硅烷基縮醛在酸性條件下反應(yīng)。用a-OMe基團官能化的異絲氨酸化合物以中等產(chǎn)率和非對映異構(gòu)體選擇性地形成。此外，a-OMe基團必須在獨立的步驟中脫保護。最終，已知N-芳基亞胺與危險的芳基重氮乙酸酯在高化學計量過量的情況下縮合且使用昂貴的銠催化劑來促進 ' 異絲氨酸衍生物根據(jù)取代型式以可變的非對映異構(gòu)體選擇性和中等產(chǎn)率獲得。影響全部已知合成方法的主要困難是獲得純的對映異構(gòu)體，因為除了參考文獻7d之外的全部方法都在起始試劑中使用了手性助劑，因此在縮合過程中生成四種非對映異構(gòu)體。專利技術(shù)描沭本專利技術(shù)涉及獲得通式I化合物的方法，其中R1是直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基基團、未取代或取代的芳基或雜芳基基團，R2是直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基基團、芳基烷基基團)；R3是H、(C1-C4)-烷基基團。全部立體異構(gòu)體都包含在式I范圍內(nèi)。優(yōu)選的式I化合物是這些化合物，其中R1是iBu、芳基、噻吩基，R2是PhCH2、正丁基，且R3是H、烷基(C1-C4)。優(yōu)選式I的蘇式非對映異構(gòu)體(2R *，3S * )。 ^^CO2R3R2NH OH1本專利技術(shù)的方法在流程圖I中描述，其中R1、! 2和R3基團如上文所述。其包括將基本上等摩爾量的通式3的硅烷基烯醇酯(其中R4是Me、Et且R5是Me、Et)和通式4的亞胺反應(yīng)，其中R1是直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基基團、芳基烷基基團、未取代或取代的芳基基團、雜芳基基團，R2是直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基基團或芳基烷基基團，得到通式(3R *，5S *，6S *，1，S * )-5 和(3R *，5S *，6S *，1，R*)_6 的中間體，其中R1是直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基基團、芳基烷基基團、未取代或取代的芳基基團、雜芳基基團；R2是直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基基團、芳基烷基基團；R4是Me或Et基團。中間體5和6通過水解直接轉(zhuǎn)化為通式(2R *，3S * )-1和(2R *，3R * )-1’的異絲氨酸衍生物，其中R3是H，或者通過醇解轉(zhuǎn)化為通式(2R *，3S * )-1和(2R *，3R * )_1’的異絲氨酸衍生物，其中R3是(C1-C4)-烷基基團。權(quán)利要求1.通式I化合物的制備方法2.如權(quán)利要求2所述的方法，其中化合物3和4之間的縮合由質(zhì)子酸和路易斯酸催化。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中縮合是在選自InCl3和SnCl2和MgBr2的路易斯酸催化下進行。4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中縮合溫度是從-40°C到-30° C的范圍。5.如權(quán)利要求2-4中任一項所述的方法，其中縮合是在疏質(zhì)子的極性溶劑中進行，所述溶劑選自二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃，優(yōu)選乙腈和二氯甲烷。6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中使用醇R3OH在三甲基硅烷基氯的存在下進行醇解。7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其是以“一鍋反應(yīng)”方式進行，不必分離中間體，通過結(jié)晶獲得最終的純的蘇式非對映異構(gòu)體。8.如權(quán)利要求7所述的方法，包括 -從醛(R1CHO)和胺(R2NH2，優(yōu)選PhCH2NH2)在乙腈中于室溫下，并在分子篩的存在下或者通過乙腈/水共沸混合物的蒸餾原位生成亞胺4 ；-在-30° C下加入硅烷基衍生物3，隨后加入催化劑； -將粗的反應(yīng)混合物用三甲基硅烷基氯的醇溶液處理，并在結(jié)晶后分離純的非對映異構(gòu)體(2R *，3S * ) -I (其中R3是(C1-C4)-烷基基團)。全文摘要本專利技術(shù)涉及以高非對映異構(gòu)體選擇性方式來制備異絲氨酸衍生物的“一鍋”方法。根據(jù)本專利技術(shù)的方法包括將被保護的環(huán)氧丙酸與亞胺反應(yīng)獲得在-OH和-COOH基團上都被保護的異絲氨酸，將所得中間體脫保護生成異絲氨酸或異絲氨酸1-4C-烷基酯的步驟。獲得作為主要異構(gòu)體的純的蘇式衍生物。文檔編號C07C227/32GK102906063SQ201180018661 公開日2013年1月30日 申請日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日專利技術(shù)者G·豐塔納, M·L·杰爾米, F·加薩 申請人:因德納有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G·豐塔納，M·L·杰爾米，F·加薩，
申請(專利權(quán))人：因德納有限公司，
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