本發(fā)明專利技術(shù)涉及多種與生物體接觸的醫(yī)療產(chǎn)品，如短期植入物和長期植入物，所述醫(yī)療產(chǎn)品涂布了至少一層包含以分子-分散體形式溶解或分布在至少一種載體中的活性物質(zhì)及任選地一種或多種助劑的涂層，其中所述至少一層涂層形成穩(wěn)定可涂布的溶液；本發(fā)明專利技術(shù)還涉及制造這種穩(wěn)定可涂布的溶液涂層材料的方法及涂布了這種穩(wěn)定可涂布的溶液的醫(yī)療產(chǎn)品的用途。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及多種與生物體接觸的醫(yī)療產(chǎn)品，如短期植入物和長期植入物，所述醫(yī)療產(chǎn)品涂布了至少一層包含以分子-分散體形式分布或溶解在至少一種載體中的活性物質(zhì)及任選地一種或多種助劑的涂層，其中所述至少一層涂層形成穩(wěn)定可涂布的溶液；本專利技術(shù)還涉及制造這種穩(wěn)定可涂布的溶液涂層材料的方法及涂布了這種穩(wěn)定可涂布的溶液的醫(yī)療產(chǎn)品的用途。
技術(shù)介紹
過去，關(guān)于球囊導(dǎo)管的改進主要涉及的是精確而安全地置放支架的能力。經(jīng)皮冠 狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)作為一種獨立的方法曾經(jīng)-而且現(xiàn)在仍然-主要用于通過臨時擴張而清除存在的狹窄，從而加寬脈管，但是，在冠狀動脈領(lǐng)域，很大程度上它已經(jīng)被可以作為永久脈管支持的支架植入術(shù)(stent implantation)代替。PTCA用于預(yù)防再狹窄的用途仍然處于起步階段。然而，與支架相比，PTCA的使用具有明顯的優(yōu)勢，尤其因為在治療后，生物體中不再有外來異物，從而不會因外來異物而增加應(yīng)力或出現(xiàn)后遺癥，如再狹窄。因此，可以與80年代末有關(guān)釋放活性物質(zhì)的球囊導(dǎo)管的工作相聯(lián)系。例如，有些專利描述了球囊導(dǎo)管的不同實施例，其中孔排列在與周邊區(qū)域直接接觸的殼體部分上，在擴張過程中，溶解的活性物質(zhì)或液體活性物質(zhì)在壓力下被壓到血管壁上(如 US5087244、US4994033、US4186745)。例如，EP O 383 429 A 公開了一種帶小孔的球囊導(dǎo)管，從而在擴張過程中輸送肝素溶液。在目前市場上提供的少數(shù)藥物洗脫球囊(DEB)中，有些具有以下缺點雖然球囊涂布了活性物質(zhì)紫杉醇，但是，在擴張過程中它們并不能將紫杉醇釋放出來，因此，療效并不比未涂布的球囊導(dǎo)管好。有些球囊具有以下缺點在擴張過程中，活性物質(zhì)紫杉醇以幾乎不溶的顆粒形式輸送，增加了脈管阻塞的風(fēng)險，遠離擴張地點，從而對患者帶來相當(dāng)大的危險，并且為FDA和歐洲管理者提供了批評的口實。這些實例表明了施用有效的活性物質(zhì)，尤其是為PTCA施用有效的活性物質(zhì)存在種種困難。由于這些活性物質(zhì)的療效不僅由其化學(xué)特性和生理特性決定，而且還由其物理特性決定，還必須考慮物質(zhì)狀態(tài)、溶解度、粘度、密度、沸點或溶點。它們對物質(zhì)的加工和實用性具有決定性影響，從而在很大程度上影響可能的施用。因此，活性物質(zhì)的成功使用與其加工性及目標(biāo)地點可實現(xiàn)的利用率有關(guān)。舉例而言，可以參考強親脂性且不溶于水的化療劑紫杉醇，它是以乳液形式作為注射液或輸液使用的。采用的溶劑是乙醇(大約50體積％ (vol%)及聚乙二醇蓖麻酸酯(聚氧乙烯蓖麻油，Cremophor EL)混合物作為乳化劑,從而改善其在血液系統(tǒng)中的溶解性。加入聚氧乙烯蓖麻油會出現(xiàn)各種各樣、部分還非常嚴(yán)重的接受問題(New Engl J ofMedicine, Vol 332 Nol5, 1995:1004),這是一個已經(jīng)得到證明的事實。盡管如此,聚氧乙烯蓖麻油還是必須使用的，它通常作為增強不溶于水的活性物質(zhì)，如紫杉醇、環(huán)孢霉素、維生素K、異丙酚、安定等的常用添加劑。為了使紫杉醇的適用范圍擴大到水溶性體系，現(xiàn)已制備了紫杉醇的衍生物，例如通過與水溶性聚合物共價鍵合，從而試圖增強其適用范圍，而不損失其在生物體脈管系統(tǒng)中的療效(US5648506A ；US6262107B1 ；US6441025B2);然而，這些努力并沒有獲得成功。特別是，抗增殖活性物質(zhì)紫杉醇和雷帕霉素不僅在抗腫瘤治療方面有效，而且證明在防止細胞過度增殖方面也通常有效。為此，活性物質(zhì)或者全身性地/或者借助沒有聚合物基質(zhì)的醫(yī)療產(chǎn)品/或者嵌在固體和優(yōu)選地聚合物基質(zhì)中與待治療區(qū)域直接接觸。通過醫(yī)療產(chǎn)品進行非全身給藥的優(yōu)點非常明顯，施用的活性物質(zhì)濃度非常低，因而不會出現(xiàn)如已知的全身給藥時的毒副作用，也不會對生物體造成進一步的壓力。然而，由于物理特性造成的處置與適用范圍瓶頸或造成很多局限性的原因，這種采用疏水性且有效的活性物質(zhì)進行非全身性和強度不大的直接治療受影響區(qū)域，尤其是血管中的狹窄區(qū)受到限制。因此，需要一種特殊涂層材料，其能夠在相對較短的時間段內(nèi)有控制地將治療有 效的濃度足夠的活性物質(zhì)釋放到細胞內(nèi)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
現(xiàn)已證明，活性物質(zhì)，如紫杉醇和雷帕霉素，特別適合治療過度增殖細胞。確切地說，這些療效高的活性物質(zhì)具有上文所述在擴張過程中釋放顆粒和不溶于水的缺點。因此，除了其它方面之外，本申請人面臨的任務(wù)是在導(dǎo)管球囊上涂布有療效的物質(zhì)并形成親水性涂層，在血管擴張過程中，所述親水性涂層很容易從球囊剝離下來，以膠體或溶解形式釋放活性物質(zhì)，并且最重要的是，輸送到血管壁且不形成顆粒。通過本專利技術(shù)的獨立權(quán)利要求中的技術(shù)教導(dǎo)，解決了上述問題。本專利技術(shù)更優(yōu)選的實施例可由從屬權(quán)利要求、
技術(shù)實現(xiàn)思路
和實施例得到。本專利技術(shù)涉及多種醫(yī)療器械，其中所述器械的表面全部或部分涂布一種包含至少一種活性物質(zhì)和至少一種載體的穩(wěn)定可涂布的溶液。正如本專利技術(shù)所述，與生物體接觸的醫(yī)療產(chǎn)品或醫(yī)療器械可以是永久留在體內(nèi)的植入物，如支架和人造血管，在本專利技術(shù)中被稱為長期植入物，同時也可以植入限制時間內(nèi)可以拆除的植入器械，比如導(dǎo)管，如導(dǎo)尿管、通氣管、靜脈導(dǎo)管、球囊導(dǎo)管、擴張導(dǎo)管、PTCA導(dǎo)管和PTA導(dǎo)管、栓子切除導(dǎo)管、瓣膜成形導(dǎo)管和插管。在前面提到的導(dǎo)管中，球囊、導(dǎo)管球囊或?qū)Ч軘U張區(qū)均涂布了穩(wěn)定可涂布溶液形式的涂層材料。涂層材料優(yōu)選采用非懸浮液和非固體分散體，因為固體分散體太易碎，在導(dǎo)管球囊植入或引入過程中存在很高的剝落可能性。當(dāng)易碎的涂層材料涂布到可膨脹的醫(yī)療器械上時，會出現(xiàn)尤其嚴(yán)重的風(fēng)險。由于碎片會造成阻塞，這一點對空腔臟器中的植入(支架、球囊導(dǎo)管)來說尤其有害。尤其在血管系統(tǒng)中，必須避免涂層材料碎片，因為在日漸變小的血管中，即使是最小的碎片也會造成狹窄的危險，對各組織造成急性損傷，甚至造成心肌梗塞。這些碎片可能是導(dǎo)管植入過程中和/或?qū)Ч芮蚰覕U張過程中剝落的活性物質(zhì)的結(jié)晶顆粒或固體涂層材料顆粒。術(shù)語“固體分散體”描述了呈固體狀態(tài)的體系，在惰性載體中包含至少一種活性物質(zhì)的。通用術(shù)語“固體分散體”涵蓋了固體懸浮液和固體溶液。在固體懸浮液中，活性物質(zhì)是以顆粒形式包含在載體中。與此相反，在固體溶液中，活性物質(zhì)是以分子分散體分布的，即溶解在載體的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中。在固體溶液中，固體狀態(tài)的載體充當(dāng)活性物質(zhì)分子的固體溶劑。在結(jié)晶固體溶液中，活性物質(zhì)或者集成在晶格中，或者位于載體晶格分子之間的空隙中。如果包含溶解的活性物質(zhì)分子的載體是無定形的，則這些被稱為玻璃狀固體溶液。此處所用的術(shù)語“穩(wěn)定可涂布的溶液”描述了一種包含至少一種以分子分散體形式分布在粘稠的載體中的活性物質(zhì)體系，它不是固體而是液體。正如任何液體一樣，所述活性物質(zhì)分子溶于載體中。正如此處定義的那樣，穩(wěn)定可涂布的溶液不再能夠流動。正如此處所使用的那樣，術(shù)語“分子分散體”指的是活性物質(zhì)以分散在載體中的單分子形式包含在載體中，即活性物質(zhì)的顆粒尺寸是活性物質(zhì)單分子級別。特別地，眾所周知的是，對活性物質(zhì)紫杉醇來說，與非常細的活性物質(zhì)晶體比較，由活性物質(zhì)紫杉醇組成或包括活性物質(zhì)紫杉醇的顆粒越大，在預(yù)防再狹窄方面的療效越低 或甚至沒有療效。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這一點對雷帕霉素和對其它除再狹窄之外的指征來說，情況也是如此。穩(wěn)定可涂布的溶液或者醫(yī)療器械、支架、不帶支架的導(dǎo)管球囊或帶支架的導(dǎo)管球囊上的涂層材料，其動力粘度優(yōu)選本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：E·霍夫曼，M·霍夫曼，R·河瑞斯，
申請(專利權(quán))人：漢莫堤克股份有限公司，
類型：
國別省市：
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