同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于治療和/或預(yù)防和/或減輕癌癥的EGFR抑制劑和抗病毒劑制造技術(shù)

本申請(qǐng)涉及包含至少一種抗病毒劑和至少一種EGFR拮抗劑的生物活性化合物的組合，其同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于治療和/或預(yù)防和/或減輕惡性腫瘤或惡化前的腫瘤，尤其是實(shí)體惡性腫瘤或?qū)嶓w惡化前的腫瘤。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)特別地涉及同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于治療和/或預(yù)防和/或減輕腫瘤，更特別為惡性腫瘤或惡化前的腫瘤，仍更特別為癌癥的EGFR抑制劑和抗病毒劑，并且涉及包含至少一種EGFR抑制劑和至少一種抗病毒劑的組合制劑及其藥物和生物技術(shù)應(yīng)用，更特別地用于治療和/或預(yù)防和/或減輕腫瘤，更特別為惡性腫瘤或惡化前的腫瘤、仍更特別為癌癥的領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是已被證實(shí)為癌癥治療的重要靶標(biāo)的分子之一。在其 與差的存活率有關(guān)的情況下，EGFR在包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)、宮頸癌、肛門癌和結(jié)直腸癌的許多腫瘤中以高水平顯著表達(dá)。EGFR的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活，其與細(xì)胞增殖，抗細(xì)胞凋亡和腫瘤血管生成有關(guān)。因此，認(rèn)為由EGFR激活的信號(hào)通路在癌細(xì)胞增殖和永生化中發(fā)揮核心作用。目前，可商購?fù)ㄟ^EGFR拮抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的EGFR配體，例如以EGFR胞外域?yàn)榘邢虻膯慰寺】贵w或EGFR信號(hào)通路的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器的抑制劑。例如，抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(I(Itlluxd)競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF和諸如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α (TGF-α)的其它配體與EGFR的結(jié)合，由此拮抗EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在局部或區(qū)域性晚期SCCHN、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性SCCHN以及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中需要西妥昔單抗(LrbituxS:)的治療。另一實(shí)例是埃羅替尼(Tarceva +)，其為抑制與EGFR有關(guān)的酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)磷酸化的酪氨酸激酶抑制劑。在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療中和局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療中需要埃羅替尼(」)的治療。盡管它們表達(dá)高水平的EGFR，然而靶向的癌癥細(xì)胞僅很差地反應(yīng)EGFR阻斷。大多數(shù)患者對(duì)EGFR抑制劑不反應(yīng)；并且開始為反應(yīng)性的那些患者通常產(chǎn)生EGFR抑制劑耐藥性。例如，這是使用單克隆抗體西妥昔單抗(Erbitux )和使用酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼(Tarceva )的情況,其各自的適應(yīng)癥仍局限于在同時(shí)或相繼結(jié)合全身治療(全身化療和/或放射治療)中的治療和/或局限于二期愈合(second-intention)治療。引起無反應(yīng)或抗EGFR阻斷的因素的分析揭示與若干機(jī)制和多種因素有關(guān)的出人意料的復(fù)雜性。目前的觀點(diǎn)是需要實(shí)施若干策略以提高EGFR抑制劑的功效。使用EGFR抑制劑的優(yōu)勢(shì)被所述治療實(shí)施所述EGFR抑制劑的劑量下的嚴(yán)重不良反應(yīng)的事實(shí)進(jìn)一步減少，例如經(jīng)常觀察到嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)、腎衰竭、間質(zhì)性肺疾病，包括死亡。本專利技術(shù)提供了消除或減輕耐藥性和/或增加腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR抑制的敏感性的方法。特別地，本專利技術(shù)的方法包括將至少一種EGFR抑制劑與至少一種抗病毒劑結(jié)合。更特別地，本專利技術(shù)的方法適應(yīng)于病毒陽性腫瘤，更特別地適應(yīng)于HPV陽性腫瘤。目前，EGFR抑制劑用于結(jié)合全身化療(例如，結(jié)合順鉬或卡鉬)或結(jié)合放射治療，或用于單一療法(通常作為二期愈合治療(second-intent treatment))。請(qǐng)參見例如，Vermorken 等人，2008 (Cancerl 12 (癌癥 112) =2710-2719)，其描述了使用結(jié)合順鉬的 EGFR抑制劑西妥昔單抗(的治療試驗(yàn)。還已知的是抗病毒劑能有利地結(jié)合放射治療。請(qǐng)參見例如，W001/32215A1 ;Abdulkarim等人，2002 ；Amine等人，2006。WO 01/32215A1特別公開了諸如西多福韋(Visiideii')的抗病毒核苷膦酸酯類似物，其誘導(dǎo)了癌癥細(xì)胞，更特別是諸如HPV相關(guān)癌細(xì)胞的病毒相關(guān)癌細(xì)胞中放射敏感性的顯著增加。Abdulkarim等人，2002公開了當(dāng)結(jié)合西多福韋與照射時(shí)特別是由于照射誘導(dǎo)HPVE6/E7蛋白質(zhì)的上調(diào)而獲得的增加的反射敏感性，并且公開了西多福韋預(yù)防或抑制該不期望的E6/E7上調(diào)(請(qǐng)參見例如，Abdulkarim等人，2002的段橋接頁2341-2342和圖2)。Amine等人，2006公開了西多福韋-誘導(dǎo)的E6抑制，隨后是對(duì)HPV18陽性細(xì)胞系抗VEGF作用。·然而，認(rèn)為現(xiàn)有技術(shù)沒有公開結(jié)合EGFR抑制劑與抗病毒劑。還認(rèn)為與已經(jīng)公開的照射相反，現(xiàn)有技術(shù)沒有公開或提出如果結(jié)合抗病毒劑EGFR抑制劑是有利的。還認(rèn)為現(xiàn)有技術(shù)沒有提出抗病毒劑增強(qiáng)由EGFR抑制劑誘導(dǎo)的EGFR阻斷，更特別是抗病毒劑消除或減輕耐藥性和/或增加腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR抑制的敏感性。此外，認(rèn)為減少EGFR陽性癌癥患者的病毒負(fù)載，更特別是HPV負(fù)載不是現(xiàn)有技術(shù)的明顯趨勢(shì)，因?yàn)橐呀?jīng)觀察到如果患者的腫瘤具有高的EGFR表達(dá)并包含HPV，則與不包含HPV的那些相比，生存策略得以提高(參見例如，Kumar等人，2008)。專利技術(shù)概述本申請(qǐng)涉及本文描述、例示和要求保護(hù)的本專利技術(shù)。本申請(qǐng)?zhí)貏e涉及化合物(生物活性化合物或治療劑)的組合或締合，并且涉及組合制劑，優(yōu)選為組合藥物制劑。本專利技術(shù)的組合、締合或組合制劑包含至少一種抗病毒劑和至少一種EGFR抑制劑用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于或給予個(gè)體，更特別地用于動(dòng)物(仍更特別地用于哺乳動(dòng)物，有利地用于人)。本申請(qǐng)還涉及所述組合、締合或組合制劑的藥物和生物技術(shù)應(yīng)用，更特別地腫瘤治療和/或預(yù)防和/或減輕的領(lǐng)域。本專利技術(shù)的組合、締合或組合制劑顯示對(duì)腫瘤細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)。本專利技術(shù)的組合、締合或組合制劑中包含的抗病毒劑增強(qiáng)了由EGFR抑制劑誘導(dǎo)的EGFR阻斷。更特別地，抗病毒齊U消除或減輕了耐藥性和/或增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR抑制的敏感性。本專利技術(shù)的組合、締合或組合制劑能夠?qū)崿F(xiàn)存活的腫瘤細(xì)胞水平的出人意料的減少。本專利技術(shù)者證明本專利技術(shù)的方法以協(xié)同方式增加了腫瘤細(xì)胞，更特別是惡性腫瘤細(xì)胞或惡化前的腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑的反應(yīng)。已經(jīng)觀察到病毒陽性腫瘤細(xì)胞，更特別是HPV陽性腫瘤細(xì)胞以及病毒陰性，更特別是HPV陰性細(xì)胞的所述協(xié)同效應(yīng)。抗病毒劑和EGFR抑制劑之間協(xié)同效應(yīng)的大小顯著依賴HPV狀態(tài)，在HPV陽性腫瘤細(xì)胞中觀察到最重要的作用。本專利技術(shù)者更特別地公開當(dāng)本專利技術(shù)的方法應(yīng)用于HPV陽性腫瘤細(xì)胞時(shí)，在低于預(yù)期的抗病毒劑的劑量下，更特別是抗病毒劑和EGFR抑制劑的劑量下觀察到所述協(xié)同效應(yīng)，其由于可能由兩種藥物各自，更特別地由抗病毒劑(腎毒性)產(chǎn)生的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)非常有限而特別有利。本文針對(duì)諸如西多福韋(Vistide )的抗病毒核苷膦酸酯類似物和諸如膦甲酸(Foscarvir )的抗病毒焦磷酸類似物證明了本專利技術(shù)的所述協(xié)同效應(yīng)(包括在HPV陽性腫瘤細(xì)胞上觀察到的低劑量1驚人效應(yīng))。更特別地，本專利技術(shù)的方法適用于無反應(yīng)的或者變得對(duì)順鉬的全身單一療法有耐藥性的那些個(gè)體，或用于對(duì)順鉬的全身單一療法禁忌的個(gè)體。更特別地，本專利技術(shù)的方法適用于治療和/或預(yù)防和/或減輕頭頸鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)、復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性SCCHN、 宮頸癌、外陰癌、陰莖癌、肛門癌、結(jié)直腸癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC和鼻咽癌。附圖簡(jiǎn)述附圖說明圖1A、1B和IC分別例示了在單獨(dú)使用西多福韋(Vistide )，或單獨(dú)使用西妥昔單抗(Erbitux )，或使用兩種藥物的組合治療后HeLa細(xì)胞(人HPV陽性宮頸癌細(xì)胞)的細(xì)胞存活率(克隆形成)(Ctrl=不含西多福韋和不含西妥昔單抗的對(duì)照治療)。圖IA例示了在I μ g/mL、5 μ g/mL或10 μ g本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：埃里克·德意志，瑪麗·凱瑟琳·沃茲寧，讓·博里斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：古斯塔夫·魯西研究所，巴黎第十一大學(xué)，
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