用于治療葡萄膜炎的A3AR激動劑制造技術

本發明專利技術涉及A3AR激動劑諸如IB-MECA用于治療或預防受試者中的葡萄膜炎的用途，以及用于這種治療的方法和包含有效治療葡萄膜炎的量的IB-MECA的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療葡萄膜炎的方法和組合物。
技術介紹
葡萄膜炎具體地是指為視網膜提供大部分血液供應的眼睛中層(“葡萄膜”)的炎癥，但在普遍的用法中可以指涉及眼內部的任何炎癥過程，特別地，稱為虹膜睫狀體炎的葡萄膜炎癥。葡萄膜炎典型地由自體免疫性疾病、感染或接觸毒素引起。葡萄膜炎的癥狀包括眼部發紅、視力模糊、對光敏感(畏光)、視覺中漂浮的黑斑和眼部疼痛。 據估計美國大約10%的失明歸因于葡萄膜炎。葡萄膜炎需要緊急轉診并由眼科醫生充分檢查，同時緊急治療以控制炎癥。對于接受及時診斷和治療的患者預后一般良好，但如果不治療則可能導致嚴重的并發癥(包括白內障、青光眼、視網膜內積液、視網膜剝離和視力減退、帶狀角膜病變、視網膜水腫和永久性視力喪失)。葡萄膜炎的類型、及其嚴重性、持續時間和對治療的反應性、或任何相關疾病，所有這些因素均要考慮。滴眼劑，尤其是糖皮質類固醇(例如，醋酸潑尼松龍)和擴瞳劑，或采用潑尼松龍片的口服治療是用于減輕葡萄膜炎中的炎癥和疼痛的藥物療法。此外可以使用局部睫狀肌麻痹劑，諸如阿托品或后馬托品。對于較深的炎癥，使用類固醇或免疫抑制劑的口服用藥或眼周注射。還經常使用抗代謝物藥物療法，諸如甲氨蝶呤，用于葡萄膜炎的頑固病例或侵襲性較強的病例。可接受的實驗性自體免疫性葡萄膜炎(EAU)模型是一種器官特異性的、T細胞介導的自體免疫性疾病，其靶向神經視網膜和相關組織，并被認為是人類自體免疫性葡萄膜炎的模型。其通過用視網膜抗原免疫大鼠或小鼠來誘發。EAU的病理學與具有推測的自體免疫特征的人葡萄膜炎疾病非常類似，其中患者顯示出對視網膜抗原的免疫應答.
技術實現思路
本專利技術基于下面的發現N6-(3-碘芐基)-2-甲基氨基-9--腺嘌呤(本文中縮寫為IB-MECA)在下列各項中是有效的-其抑制動物模型中實驗性自體免疫性葡萄膜炎的發展；-其抑制實驗性自體免疫性葡萄膜炎(EAU)的組織病理學評分；-其改善抗原特異性T細胞應答。基于這些發現，已經想到作為示例性A3AR激動劑的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，IB-MECA，可以用于治療或預防葡萄膜炎。因此，根據其第一個方面，本專利技術提供TA3AR激動劑用于治療或預防葡萄膜炎的 用途。根據第二個方面，本專利技術提供了一種治療葡萄膜炎的方法，所述方法包括向受試者施用一定量的A3AR激動劑，所述量有效地治療或預防葡萄膜炎。還在第三個方面，本專利技術提供了一種用于治療葡萄膜炎的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的一定量的八#1 激動劑和生理學可接受的載體，所述A3AR激動劑的量有效地治療所述葡萄膜炎。附圖說明為了理解本專利技術并且明白本專利技術在實踐中如何實施，現在將僅通過非限制性實施例，參照附圖描述實施方案，在附圖中圖I是顯示由代號CFlOl標識的IB-MECA抑制EAU發生的條形圖。圖2是顯示由代號CFlOl標識的IB-MECA降低EAU的組織病理學評分的條形圖。圖3是顯示由代號CFlOl標識的IB-MECA改善抗原特異性T細胞應答的條形圖。具體實施例方式如所理解，盡管在下面的詳述中參照利用A3AR激動劑治療葡萄膜炎的方法描述了本專利技術，但要理解的是其還涵蓋A3AR激動劑用于治療葡萄膜炎的用途以及用于所述治療的包含A3AR的任何藥物組合物。在本專利技術的上下文中，術語“葡萄膜炎”表示眼內部部分的炎癥，特別是，眼睛中層(葡萄膜)的炎癥。更具體地，葡萄膜炎包括前葡萄膜炎，前葡萄膜炎是葡萄膜前部的炎癥；前葡萄膜炎包括虹膜的炎癥(虹膜炎)以及虹膜和睫狀體的炎癥(虹膜睫狀體炎)；中間葡萄膜炎(周邊葡萄膜炎或慢性睫狀體炎)，其是玻璃體中的炎癥；以及后葡萄膜炎，其是眼晶狀體后的葡萄膜部分的炎癥；脈絡膜的炎癥(脈絡膜炎)以及脈絡膜和視網膜的炎癥(脈絡膜視網膜炎)；以及影響整個葡萄膜的全葡萄膜炎或彌漫性葡萄膜炎。術語“治療”等在本文中用來指獲得期望的藥理學和生理學效應。所述效應就在任何受試者中改善或減少的眼內部部分中的炎性反應而言可以是治療性的和/或就在任何受試者中預防或部分預防眼內部部分中炎癥的發展而言是預防性的，所述受試者可能易于發展眼內部中的炎癥，例如，由內眼創傷、眼部和全身感染(病毒性、細菌性、寄生蟲性葡萄膜炎)以及全身自體免疫性疾病中的一種或多種引起的炎癥。所述治療要被理解為涵蓋對哺乳動物，特別是人的疾病的任何治療。在本專利技術的上下文中，術語“A3腺苷受體激動劑”(A3AR激動劑)是指能夠與^腺苷受體(A3AR)特異性結合從而完全或部分激活所述受體的任何分子。A3AR激動劑因此是通過A3AR的結合和激活發揮其主要效應的分子。這意味著在其被施用的劑量下，其基本上僅結合和激活A3AR。在優選的實施方案中，A3AR激動劑與人A3AR的結合親和力(Ki)的范圍為小于ΙΟΟηΜ，典型地小于50nM，優選小于20nM，更優選小于IOnM和理想地小于5nM。特別優選地是對人A3R的Ki小于2nM且期望地小于InM的A3AR激動劑。然而，應當理解的是一些A3AR激動劑也可以與其他受體相互作用并激活所述其他受體，然而，具有較低的親和力(即較高的Ki)。在本專利技術的上下文中，一個分子如果其與A3AR的親和力比與任何其他的腺苷受體(即Ap A2a和A2b)的親和力高至少3倍(即，其對A3AR的Ki低至少3倍)、優選地10倍、期望地20倍和最優選地至少50倍，則該分子將被認為是A3AR激動劑(即通過A3AR的結合和激活發揮其主要效應的分子)。A3AR激動劑對人A3AR的親和力以及其對其他人腺苷受體的相對親和力可以通過許多測定法來確定，諸如結合測定法。結合測定法的實例包括提供包含受體的膜，并測量所述A3AR激動劑置換結合的放射性激動劑的能力；利用展示各種人腺苷受體的細胞，并在功 能測定法中測量所述A3AR激動劑激活或失活(視情況而定)下游信號事件的能力(諸如通過cAMP水平的增加或減少測量到的對腺苷酸環化酶的效應)；等等。顯然，如果A3AR激動劑的施用水平增加使得其血液水平達到接近ApA2a和A2b腺苷受體的Ki的血液水平的水平，則伴隨所述施用，除了 A3AR激活以外，可能出現這些受體的激活。A3AR激動劑因此優選以使得血液水平使基本上僅A3AR被激活的劑量施用。一些腺苷A3AR激動劑的特性及其制備方法詳細地記述在尤其是US 5，688，774 ；US 5，773，423、US 5，573，772、US 5，443，836、US 6，048，865、WO 95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053, WO 97/27173和WO 01/19360中，所有這些文獻通過引用結合在本文中。根據本專利技術的一個實施方案,A3AR激動劑是通過腺苷A3AR的結合和激活來發揮其主要效應的化合物并且是落在通式(I)的范圍內的嘌呤衍生物Rl Q<ΛΑ "廣 R12 R11其中，-R11表示烷基、羥烷基、羧烷基或氰烷基或下列通式(II)的基團X11 乂入丫^ III X1Xu其中-Y表示氧、硫或CH2 ；-X11 表示 H、烷基、ReRfNC ( = O)-或 HORg-，其中-Re和Rf可以相同或不同并且選自由下列各項組成的組氫、烷基、氨基、鹵代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和環烷基或連接在一起形成包含2至本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：雷切爾·卡斯比，普寧娜·菲什曼，
申請(專利權)人：美國政府衛生與公共服務部，坎菲特生物藥物有限公司，
類型：
國別省市：