本發(fā)明專利技術提供一種供眼內使用以便治療眼內壓升高的緩釋植入物，該植入物被構造用于對患有眼內壓(IOP)升高的患者進行前房內或前玻璃體施用，所述植入物包含由聚合物包裹的抗高壓劑的核心，所述聚合物限制所述抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入眼中的線性釋放率持續(xù)時間達14天與365天之間。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于前房內藥物遞送的緩釋儲庫式植入物相關申請的交叉引用本申請以Michael R. Robinson等的名義涉及并且要求2010年4月6日提交的美國臨時專利申請61/321，422的優(yōu)先權，所述臨時專利申請以引用的方式整體并入本文。
技術介紹
本專利技術涉及供眼內使用的緩釋植入物，這些植入物主要被構造用于對患有一種眼內病狀的患者進行前房內施用，也被構造用于對患有一種眼內病狀的患者進行鞏膜內、角膜內、前玻璃體施用，所述植入物包含用于治療所述病狀的藥物核心，該核心被聚合物所包裹，所述聚合物限制所述藥物從所述植入物進入所述患者眼中的流通率。美國專利申請序號12/411，250描述了緩釋基質藥物遞送系統，如微球以及植入 物，其中活性藥物成分(API)與所述聚合物均勻地混合(參見圖I)。這些基質系統可以放置在眼內，例如在前房(anteriorchamber)(即，前房內(intracameral))或玻璃體內，來釋放眼部抗高壓藥物。藥物釋放率取決于所述植入物的總表面積、載藥量的百分比、所述API的水溶性以及聚合物降解的速度。本專利技術提供一種供眼內使用，并且特別是用于治療眼內壓升高的緩釋植入物，該植入物被構造用于對患有一種眼部病狀(例如，眼內壓(IOP)升高)的患者進行前房內或前玻璃體施用，所述植入物包含由聚合物包裹的一種眼部藥物(例如，抗高壓劑)的核心，所述聚合物限制所述藥物或抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入眼中的線性釋放率持續(xù)時間達大約14天與365天之間本專利技術的一方面，提供一種適合于釋放降壓脂質的儲庫式植入物，該植入物包含用降壓脂質與生物可降解聚合物如聚己內酯或生物不可降解聚合物如硅膠彈性體和/或賦形劑(例如表面活性劑，如環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷或脂肪酸或醇的環(huán)氧乙烷加合物的三嵌段共聚物)的混合物制成的核心，所述混合物擠壓成細絲并且用所述速率限制聚合物(例如醋酸纖維素)涂布，其中所述儲庫式植入物提供降壓脂質的線性釋放速率持續(xù)時間達12天或更長。本專利技術的另一方面，提供適合于釋放降壓脂質的儲庫式植入物，所述植入物包含位于硅膠管中央的所述降壓脂質的核心，該硅膠管的兩端由不可滲透的乙烯醋酸乙烯酯聚合物封閉，其中所述藥物從所述硅膠管的兩側流出以便提供線性釋放持續(xù)時間達21天或更長。附圖簡述圖I示出按照原狀以及在放置在眼內之后的最初溶解階段過程中的基質藥物遞送系統。圖2示出按照原狀以及在放置在眼內之后的最初溶解階段過程中的儲庫式藥物遞送系統。圖3示出在實施例I中所描述的植入物以O. 2微克/天的體外釋放率釋放API，5-{3-苯基}-5-氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩_2_羧酸異丙酯。圖4示出如實施例I中所描述的儲庫式植入物，在被放置于狗的前房內之后釋放降壓脂質以便在至少5周內降低眼內壓至基線以下大約30%至45%。圖5示出如實施例I中所描述的儲庫式植入物，在被放置于狗的玻璃體內之后釋放降壓脂質以便在最初3周內降低眼內壓至基線以下大約15%至20%的最大值。圖6示出在實施例2中所描述的植入物，以6. 3微克/天和9. 3微克/天的體外釋放率釋放API，5-{3-苯基} _5_氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸異丙酯。圖7示出如實施例2中所描述的儲庫式植入物，在被放置于狗的前房內之后釋放降壓脂質以便在2周的時間范圍內降低眼內壓至基線以下大約60%。·圖8示出如實施例2中所描述的前房內儲庫式植入物釋放EP2激動劑。圖9示出如實施例2中所描述的三種儲庫式植入物，在被放置于狗的筋膜囊下(sub-Tenon' s)之后釋放降壓脂質以便在在最初2周內降低眼內壓至基線以下大約18%至20%的最大值。附圖說明圖10示出如實施例2中所描述的釋放EP2激動劑的筋膜囊下儲庫式植入物(箭頭所指)。圖11示出如實施例3中所描述的植入物，以46微克/天和66微克/天的體外釋放率釋放API，5-{3-苯基} _5_氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸異丙酯。圖12描述本專利技術的某些植入物，包含在由不同壁厚的聚己內酯空心管包裹的核心中的不同數量的比馬前列素(bimatoprost)。圖13示出圖12所述的某些植入物的釋放率。圖14示出圖12所述的某些植入物的釋放率。圖15示出圖12所述的某些植入物的釋放率。專利技術詳述本專利技術提供供前房內或玻璃體內應用的緩釋儲庫式藥物遞送系統。所述儲庫式系統包含由可生物侵蝕的或不可生物侵蝕的聚合物包裹的藥物儲庫，所述聚合物控制所述藥物釋放(參見圖2)。如圖2中所示，所述藥物遞送系統包含被構造用于植入前玻璃體腔中的植入物(10)，該植入物包含核心(11)，在此圖所示的實施方案中，該核心被制造為一束單根纖維(15)，所述纖維包含用于治療眼內病狀的藥物。所述藥物可以與一種或多種賦形劑結合以便形成一種混合物并且該混合物被擠壓成纖維，把這些纖維束在一起以便形成用于提供所述植入物核心的連續(xù)體。所述核心被聚合物(15)包裹，這種聚合物是可為藥物所滲透的并且控制所述藥物從所述核心進入放置有植入物的眼睛的流通。在這一實施方案中，所述速率限制聚合物完全包裹所述含有藥物的核心。然而，所述速率限制聚合物可能不是包裹所述核心以便分離所述核心的唯一方法。如圖2a中所示，所述含有藥物的核心(19)可以位于管(21)的中央，該管可以是聚合物，該聚合物是可為所述藥物所滲透的并且控制所述藥物從所述核心進入放置有植入物的眼睛的流通。用藥物不可滲透的聚合物在一端或兩端(23)熱封所述管或在一端或兩端封閉(25)所述管。如圖2中進一步所示，水從眼睛前房通過速率控制聚合物擴散至藥物儲庫，在所述藥物儲庫的接觸部位溶解藥物，并且所述藥物從所述聚合物向外擴散至眼組織中。相對于基質藥物遞送系統，儲庫式藥物遞送系統的優(yōu)勢在于所述儲庫遞送較小的初始藥物突釋，緊接著一種穩(wěn)態(tài)釋放率，這種穩(wěn)態(tài)釋放率持續(xù)直到所述藥物儲庫的大部分耗盡。釋放率直接與植入物的表面積、擴散率(即所述藥物通過速率限制聚合物的擴散系數)成比例，并且間接與所述包裹聚合物的厚度成比例。通過改變藥物擴散的表面積、更換聚合物、和/或更改聚合物涂層的厚度可以調整從所述儲庫式植入物的藥物釋放至所希望的釋放率。儲庫式植入物的另一優(yōu)勢在于持有大的藥物負載量以便所述植入物可以釋放最少達3個月并且多達5年。此外，所述藥物儲庫以及所述速率控制聚合物 膜可以使用單獨的工藝制造然后組裝在一起以便形成植入物。可以選擇溫和制造工藝用于制造所述藥物儲庫以便保護所述藥物儲庫中的藥物或藥物制劑的活性和/或化學完整性免受惡劣條件(高溫和高剪力)影響，該惡劣條件對于熔融擠出法可能是必須的。因此，藥物降解減少到最低限度。這特別有利于不耐熱藥物化合物的遞送。所述速率控制膜也可以保護儲庫中的藥物免于酶促降解。所述藥物儲庫只可以含有藥物，或藥物與賦形劑的混合物。可以將各種賦形劑融入到所述藥物儲庫的制劑中。這些包括但不限于表面活性劑，例如環(huán)氧乙烷以及環(huán)氧丙烷以及脂肪酸或醇的環(huán)氧乙烷加合物的三嵌段共聚物；抗氧化劑；PH值調節(jié)劑；填充劑；滲透劑；張度劑；崩解劑；粘合劑；光滑劑；等等。例如，所述賦形劑可以選自以下各項普朗尼克(Pluronic) F68、普朗尼克F127(泊洛沙姆(Poloxamer)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：R·史，P·M·休斯，J·A·伯克，M·R·羅賓遜，劉輝，
申請(專利權)人：阿勒根公司，
類型：
國別省市：
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