本發明專利技術提供了一種1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法:將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再使用濃縮、凍干、或揮發的方法移除溶劑，所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。本發明專利技術工藝簡單，重現性好，所制得新晶型具有更好的藥效和生物利用度。
【技術實現步驟摘要】
,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽新晶型的制備方法
本專利技術屬于藥物合成
，具體涉及一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2, 3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法。
技術介紹
偏頭痛是一種常見病，據報道發病率在10%以上，女性發病率是男性的3倍-4倍，多見于青年。該病成因比較復雜，可反復發作，遷延難愈。目前，對該病尚無理想的治療手段，常用治 療藥物為非留體類鎮痛藥、麥角生物堿類藥、鈣拮抗劑和5-HT受體激動劑。·鹽酸洛美利嚷(Lomerizine hydrochloride),化學名為1-( 二(4_氣苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸，作為一種新型鈣、鈉二元拮抗劑，同時具有選擇性抑制腦血管收縮、增加腦血流量、阻斷α I受體和5-HT2受體等多種藥理作用。臨床上，該藥選擇性作用于腦動脈，可使大腦皮層血流量增加，減少頭痛發生率及平均持續時間。對偏頭痛的臨床療效肯定，副作用顯著低于對照藥物，且長期應用療效不會降低。該藥于1999年7月在日本首次上市，商品名為Migsis和Terranas。該化合物的晶型報道已經在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中明確指出，該化合物具有2種不同的晶型，采用不同溶劑重結晶可以得到不同晶型，供藥用的是晶型I。一般得到鹽酸洛美利嗪的粗品后，用無水乙腈重結晶，慢慢冷卻可得到需要的晶型I。I型是有效晶型，穩定性好。II型則無效。在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中沒有記載任何關于獲得無定型結晶的內容，也未見到現有文獻報道制取無定型結晶的方法。通常在獲得鹽酸洛美利嗪，先用乙醇結晶，然后再轉晶為晶型I。由于II型結晶屬于無效結晶，因此一般需要轉晶過程。
技術實現思路
本專利技術結合文獻和研究總結，提供了一種鹽酸洛美利嗪新晶型的制備方法，經過初步藥效實驗，使用本專利技術所述制備方法得到的鹽酸洛美利嗪新晶型的具有優良的生物利用度和藥效。在穩定性研究中，該晶型穩定性較好，在保存條件下不易轉變，是能夠供制劑使用的優良晶型。本專利技術具體技術方案如下 一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法，步驟為將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再移除溶劑，所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。上述溶劑優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙醚中的一種或多種的組合，更優選乙醇。上述制備方法優選將鹽酸洛美利嗪加入上述溶劑，控制溫度在室溫至回流溫度之間，優選20V 80°C，攪拌至完全溶解。上述制備方法所述移除溶劑的方法包括使用濃縮、凍干、或揮發的方法移除溶劑。上述制備方法移除溶劑的溫度范圍為-40°c 100°C，優選40 65°C。使用本專利技術所述的制備方法制備的鹽酸洛美利嗪新晶型，熔點為149-151°C為無定型，其DSC圖無法觀察到明顯的吸熱峰。該晶型具有很好的藥效和生物利用度，粉末可壓性好，性質穩定。本專利技術制備得到的鹽酸洛美利嗪可作為用于偏頭痛的治療。具體實施例方式以下以具體的實施例來說明本專利技術的技術方案，但本專利技術的保護范圍并不限于 此。所有實施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析儀,質譜采用AGILENT 1100 LC/MS質譜儀，1H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振儀，熔點采用YRT-3熔點儀。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差熱分析儀，晶型采用Thermo公司X’ TRA型X射線衍射儀測定；HPLC采用戴安系統。實施例I 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4_ (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備 向250ml的反應燒瓶中加入乙腈80ml，攪拌下投入鹽酸洛美利嗪(10g，O. 0185mol)。加熱升溫至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保溫脫色攪拌30min。乘熱過濾，濾液減壓下在48 52°C濃縮至干。得到白色結晶性粉末，約9. 76g(HPLC :99. 93%)。熔點149. 5 150. 20C ο 收率97. 6%。實施例2 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4_ (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備 向250ml的反應燒瓶中加入乙醇80ml，攪拌下投入鹽酸洛美利嗪(IOg, O. 0185mol )。加熱升溫至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保溫脫色攪拌30min。乘熱過濾，濾液減壓下在48 52°C濃縮至干。得到白色結晶性粉末，約9. 84g(HPLC :99. 95%)。熔點149. 3 150. 50C ο 收率98. 4%。權利要求1.一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法，步驟為將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再移除溶劑，其特征在于所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙醚中的一種或多種的組合。3.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于使用濃縮、凍干、或揮發的方法移除溶劑。4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述移除溶劑的溫度范圍為-40°C 100。。。5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述移除溶劑的溫度范圍為40 65°C。全文摘要本專利技術提供了一種,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法:將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再使用濃縮、凍干、或揮發的方法移除溶劑，所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。本專利技術工藝簡單，重現性好，所制得新晶型具有更好的藥效和生物利用度。文檔編號C07D295/096GK102898403SQ20121046100公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月16日 優先權日2012年11月16日專利技術者葛長樂 申請人:葛長樂本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種1？(二(4？氟苯基)甲基)？4？(2,3,4？三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法，步驟為將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再移除溶劑，其特征在于所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：葛長樂，
申請(專利權)人：葛長樂，
類型：發明
國別省市：
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