本申請依賴并要求2011年4月26日提交的中國專利申請201110105248.0的優先權，在此通過參考將其全部內容并入本文。本發明專利技術涉及苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮類化合物及其應用。本發明專利技術的苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮類化合物如通式I所示。本發明專利技術的2-吲哚酮類化合物具有優良的抗腫瘤活性，可廣泛用于制備抗腫瘤藥物。通式I
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種2-吲哚酮類衍生物及其制備方法和應用，屬于化學領域。
技術介紹
長期以來，腫瘤治療一直是世界性的難題，也是醫藥研究所面臨的一項挑戰。一直以來，臨床上常用的癌癥化療藥物主要是細胞毒性藥物。這類抗癌藥非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞，因此具有選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點。近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路失調導致的細胞無限增殖。研發的焦點·正在從傳統細胞毒藥物轉移到針對信號轉導通路所涉及的生物靶標的新一代抗腫瘤藥物。酪氨酸激酶是細胞信號轉導通路的關鍵蛋白質，與腫瘤的發生發展密切相關，因而成為目前開發新一代抗腫瘤藥物的重要靶點。酪氨酸激酶是一組催化蛋白質酪氨酸殘基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基團轉移到許多重要的酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化。在細胞內的信號轉導中起著十分重要的作用，它參與正常細胞的調節、信號傳遞和發育，也與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關。酪氨酸激酶的異常激活或過度表達將導致細胞增殖調節紊亂，最終導致腫瘤的發生發展。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的開發已成為國際研究的前沿。舒尼替尼(sunitinib, Sutent)是由輝瑞公司開發的一種多祀點酪氨酸激酶抑制齊U。2006年獲得FDA批準上市，用于治療伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質瘤和晚期腎細胞癌。體外研究顯示舒尼替尼能夠有效抑制的酪氨酸激酶包括TOGFR-α和PDGFR- β，VEGFR-I，VEGFR-2 和 VEGFR-3，C-Kit 類 FMS 酪氨酸激酶 _3 (FLT3)，集落刺激因子I受體(CSF-IR)和膠質細胞源性神經營養因子受體(RET)。可以抑制VEGF誘導的人臍靜脈血管內皮細胞(HUVECs)和I3DGF誘導的小鼠成纖維細胞(NIH-3T3)的增殖。舒尼替尼在很多細胞株和動物移植瘤模型中表現出抑制腫瘤生長和增殖的作用。在對HT229和Colo205結腸癌、NCI2H226非小細胞肺癌、WM226624黑色素瘤、78620腎細胞癌、A431表皮樣癌移植瘤動物模型的研究中，每日給藥一次能使腫瘤消退，而且不產生耐藥現象。舒尼替尼的毒性主要表現在以下幾方面(I)皮膚毒性皮膚毒性，包括手足皮膚反應(HFSR)和皮疹和皮膚干燥。HFSR通常發生于治療初期，一般在用藥后2周時最為嚴重，此后會逐漸減輕，疼痛感一般在治療至第6 7周時會有明顯的減輕甚至消失，隨著治療時間的延長，HFSR發生率也隨之降低。HFSR的特征為感覺遲鈍、感覺異常、紅斑、水腫、過度角化、皮膚干燥或皸裂、硬結樣水皰、脫皮等。舒尼替尼的HFSR發生率為20%(2)胃腸道毒性胃腸道癥狀可能發生于藥物治療的任何時間段，包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、疼痛等。藥物相關的腹瀉常表現為次數增加的稀便，而不是水樣便，經過適當處理可有效控制。III期臨床研究結果顯示，中度腹瀉發生率為53%，3 4級腹瀉發生率分別為5%。⑶血液毒性以抗VEGF為基礎的抗血管生成藥物大多對血液和肝腎功能影響較小，但舒尼替尼血液毒性的發生率為60% 70%，3 4級中性粒細胞減少癥舒尼替尼為12%，3 4級血小板減少癥舒尼替尼為8%。(4)甲狀腺功能紊亂美國Wong等的研究結果顯示，89例服用舒尼替尼治療的患者接受了甲狀腺功能測試(TFT)。在40例可接受評估的患者中，開始治療5個月后，21例患者(53%)治療期間促甲狀腺素(TSH)水平升高(中位TSH為21. 4Mu/L)。·Rini等對舒尼替尼治療73例晚期腎癌患者的臨床研究顯示，85 %的患者甲狀腺功能檢查結果異常，其中84%的患者出現甲減癥狀和(或)體征，17例患者接受甲狀腺激素替代治療，9例患者癥狀獲得改善。(6)心血管毒性Wu等指出，舒尼替尼高血壓發生率為22.5%，與安慰劑相比高血壓發生風險增加了 3. 9 倍。美國學者Chu等的研究表明，在接受小分子、多靶點TKI抗腫瘤藥物舒尼替尼治療的無伴發心臟病的75例胃腸間質瘤(GIST)患者中，8例(11%)發生心臟不良事件，其中6例(8% )在中位治療33. 6周后發展為NYHA 3 4級充血性心力衰竭。使用獲批劑量舒尼替尼的36例患者中分別有10例(28% )和7例(19% )LVEF下降超過10%和15%。2008年2月，美國斯坦福大學研究者在ASCO泌尿生殖高峰論壇上報告，在該大學綜合癌癥中心接受舒尼替尼治療的48例患者中，12. 5% (6/48例)發展為有癥狀的3 4級心力衰竭，該研究結果高于既往的報道。苯并異硒唑酮代表化合物乙烷硒啉是一種靶向硫氧還蛋白還原酶的、用于抗腫瘤治療的有機硒化合物，現在正在進行臨床研究，完成的臨床I期顯示，乙烷硒啉毒性低，與舒尼替尼毒性表現相比，顯示較好的耐受性。前期研究表明(周海燕，北京大學博士學位論文，2008)，苯并異硒唑酮結構作為該藥的主要藥效團，能夠主動識別靶酶活性中心并體現出對腫瘤和相關組織的靶向性。藥物的體內代謝研究顯示，乙烷硒啉在腫瘤組織的濃度遠高于血漿中濃度，表現出了良好的腫瘤靶向性。本專利技術是針對舒尼替尼在C-4’位引入苯并異硒唑酮結構，得到一類新型的、具有苯并異硒唑酮結構的3-吡咯-2-吲哚酮結構，根據苯并異硒唑酮藥物(乙烷硒啉)特點，該類化合物能夠靶向硫氧還蛋白還原酶，并且具有腫瘤靶向性，而且硫氧還蛋白還原酶活性是腫瘤生長的重要要素，因此苯并異硒唑酮結構的3-吡咯-2-吲哚酮結構將具有多靶點特點、同時該類結構相對于替尼結構提高了藥物的靶向性，因此能達到增效減毒的作用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于基于以上理論提供一種2-吲哚酮類衍生物，并通過實驗測定其抗腫瘤活性。本專利技術是通過以下技術方案來實現的以下結構的化合物，權利要求1.以下結構的化合物，2.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述CV4的鏈烷基基團是甲基、乙基或丙基；所述Cp4的鏈燒氧基基團是甲氧基、乙氧基或丙氧基。3.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于，全氟化鏈烷基基團是全氟甲基，全氟化鏈烷氧基基團是全氟甲氧基。4.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述鹵素是F、Cl或Br。5.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于，R1是H、Cl，R2是H、F、甲基或Cl，甲氧基R3是H、F或Cl ;R4是H、甲基或Cl，&是!1、卩，R6是H、甲基、F或Cl，R7是H、F或Cl，R8是Ho6.根據權利要求1-5任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 O- -5- -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 0--5--2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O- _5_ -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O- _5_ -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O-_5--2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯的制備、 O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O- _5本文檔來自技高網...
【技術保護點】
以下結構的化合物，通式I其中，R1、R2、R3、R4分別是H、C1？4的鏈烷基基團、C1？4的鏈烷氧基基團、C1？4的全氟化鏈烷基或全氟化鏈烷氧基基團、NO2、OH或鹵素；R5、R6、R7、R8分別為H、C1？4的鏈烷基基團、C1？4的鏈烷氧基基團、C1？4的酰氧基基團、NO2、OH或鹵素。FSA00000706124400011.tif
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：曾慧慧，田永亮，洪夢實，
申請(專利權)人：北京大學，
類型：發明
國別省市：
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