一類新型酞嗪酮衍生物及其用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一類新型酞嗪酮的化合物及其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù)的形式和前藥；它們作為PARP抑制劑的應(yīng)用、以及包含這類新型酞嗪酮的化合物的藥物組合物；其中A、R1、X具有所示定義。所述藥物用于治療：血管疾病；神經(jīng)毒性；或是通過抑制PARP活性而改善的疾?。换蛘哂米靼┌Y治療的輔助劑或是用于增強(qiáng)放射或化學(xué)治療劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療作用，所述的癌癥是指乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、腦癌、宮頸癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓樣白細(xì)胞過多癥、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌、軟組織肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、晚期實(shí)體腫瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一類新型酞嗪酮衍生物和包含這類衍生物的藥物組合物，主要涉及2，3- 二氮雜萘酮衍生物及其作為藥物的用途。具體地講，本專利技術(shù)涉及這些化合物用于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(也稱作聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶，通常稱作PARP)的活性的用途。
技術(shù)介紹
哺乳動(dòng)物的酶PARP(—種113kDa的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì))通過其識(shí)別和快速結(jié)合DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力參與了 DNA損傷的信號(hào)傳導(dǎo)(D’ Amours等，Biochem. J. 342:249-268 (1999))。 多聚二磷酸腺苷(ADP-核糖)核糖合成酶家族現(xiàn)在包括約18種蛋白質(zhì)，分為3型，I型主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3等；II型主要存在于細(xì)胞器中，包括V-PARP等；111型主要和細(xì)胞的端粒有關(guān)，包括Tankyrasel、Tankyrase2。PARP-I作為PARP家族的主要成員，其研究是比較多也比較成熟的。所有這些蛋白質(zhì)在其催化結(jié)構(gòu)域中顯示一定量的同源性，但在其細(xì)胞功能上卻不同(Ame等，Biochem. ,26 (8),882-893(2004)。在家族中，PARP-I (最早發(fā)現(xiàn)的成員)和PARP-2是目前發(fā)現(xiàn)的僅有的通過發(fā)生DNA斷裂而刺激其催化活性的酶，這使得它們?cè)谠摷易逯惺欠浅＊?dú)特的。而PARP-I是PARP家族中結(jié)構(gòu)最典型，也是研究最多的，其分子量為114KDa，以ADP為底物在受體蛋白(包括自身)上合成聚腺苷酸二磷酸核糖(PRA) (Sakamoto-HOjo E T, Balajee A S. TargetingPoly (ADP) ribose Polynlerase I (PARP- I )andPARP- I interacting Proteins forcancer treatment . Anticancer Agents Med Chem，2008，8(4):402-16)。PARP-I主要有3個(gè)結(jié)構(gòu)域1、N-末端DNA結(jié)合區(qū)；該結(jié)構(gòu)域包括兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)和一個(gè)核酸定位序列。其中，鋅指結(jié)構(gòu)能夠和損傷的DNA結(jié)合，從而導(dǎo)致自身激活。2、自我修飾結(jié)構(gòu)域；該結(jié)構(gòu)域位于PARP-I蛋白的中心，與自身核糖化以及與其他蛋白相互作用有關(guān)。3、C-端催化結(jié)構(gòu)域；該結(jié)構(gòu)域能夠把NAD+轉(zhuǎn)化為ADP核糖，并使其延長，分支形成ADP-聚合物。各種理化因素包括輻射，缺血/再灌注損傷，溫度等導(dǎo)致細(xì)胞活性氧/氮水平增多，自由基增加，最終導(dǎo)致DNA的損傷，損傷的DNA能夠與PARP-I的N-末端結(jié)構(gòu)域識(shí)別從而激活PARP-I酶，激活PARP-I主要發(fā)揮以下幾種功能1、聚腺苷二磷酸核糖基化作用；通過C端催化結(jié)構(gòu)域，PARP-1可以催化NAD+為尼克酰胺和ADP核糖，并能催化ADP核糖成鏈狀或分支狀共價(jià)結(jié)合到受體蛋白上。通過這種核糖化過程，PARP-I可以改變其下游蛋白的分子構(gòu)造，改變其生物學(xué)功能。但是這種核糖化過程是以消耗細(xì)胞能量為基礎(chǔ)的，適量的DNA損傷導(dǎo)致的PARP-I激活起到了修復(fù)使細(xì)胞回復(fù)的作用；而大量的DNA損傷使PARP過量激活，通過這種核糖化作用可導(dǎo)致細(xì)胞NAD+和ATP能量耗竭而死亡。2、直接蛋白-蛋白相互作用；很多研究顯示，PARP-I蛋白與許多核受體之間存在著直接蛋白-蛋白相互作用，他們一起形成二聚體或多聚體，共同發(fā)揮生物學(xué)功能。 PARP-I參與DNA損傷修復(fù)及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，并被認(rèn)為是細(xì)胞存活和死亡的重要調(diào)節(jié)因子，還參與腫瘤發(fā)生及炎癥反應(yīng)中的一些轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控(Peralta-Leal A,Rodriguez-Vargas J M，AguiIar-Quesada R，et al. PARP inhibitors:new Partners inthe therapy of cancer and inflammatory diseases. Free Radie Biol Med,2009,47 (I): 13-26)。目前為止人們己發(fā)現(xiàn)PARP-1在多種人類的惡性腫瘤中高表達(dá)，如惡性淋巴瘤(TomodaT, KurashigeT, MorikiT, et al. Enhaneed expression of Poly (ADP-ribose)synthetase gene in malignant IylnPhoma. Am J Hematol，1991，37(4):223-7)，乳腺癌(.HuJJ，RoushGC，Dubin N，et al. Poly (ADP-ribose) Polymerase in human breascancer:acase-control analysis. pharmacogeneties，1997，7(4) :309-16.)， 尤文氏肉瘤(Prasad S C, Thraves P J，Bhatia K G et al. Enhanced Poly (adenosinediphosphate ribose)Polymerase activity and gene expression in Ewing, s sarcomacells · Cance Res，1990，50 (I) : 38-43.)，肝細(xì)胞癌(Shiobara M, Miyazaki M，Ito H，et al. Enhanced Polyadenosine diphosphate-ribosylation in cirrhotic liver andcarcinoma tissues in patients with hepatocellular carcinoma. J GastroenterolHePatol, 2001,16 (3) : 338-44.)等，并有報(bào)道(Masutani M，Nozaki T，Sasaki H，etal. Poly(ADP-ribose)Polylllerase-I gene in human tumor cell lines: Its expressionand struetural alteration. Proceedings of the Japan Aeademy，Series B，2004，80(2):114-8.)顯示在人類骨肉瘤細(xì)胞系中也存在PARP-1的高表達(dá)。由于PARP-I參與DNA損傷修復(fù)，單獨(dú)應(yīng)用PARP-I活性抑制劑或與DNA損傷藥物聯(lián)用可以促進(jìn)細(xì)胞的死亡(Bryant H E，Helleday T. Poly (ADP-ribose) Polymeraseinhibitors as potential chemotherapeutie agents. Bioehem Soe Trans,2004，32(Pt6) :959-61.)。大量的研究已經(jīng)證實(shí)藥物抑制或基因敲除PARP-I不僅能避免氧化應(yīng)激相關(guān)疾病引起的組織損傷，還能改善腫瘤病人的預(yù)后(Aguilar-Quesada RiMunoz-GamezJ A，Martin-Oliva D，et al. Modulation of transcription by PARP-1: consequencesin carcinogene本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式（Ⅰ）的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù)的形式和前藥，（Ⅰ）其中X為CH2、NH、O、S；n為0、1、2、3、4；A為或或；但當(dāng)A為或時(shí)，X不為CH2？；Y選自CH或N；表示單鍵或雙鍵，當(dāng)表示單鍵時(shí)，Z選自NH或CH2；當(dāng)表示雙鍵時(shí)，Z選自N或CH；R1為H、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、羧基、C1？12烷基、C1？12烷氧基、鹵代C1？12烷基、鹵代C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基；R2為H、羥基、氨基、C1？12烷基、C3？10環(huán)烷基、C1？12烷氧基、鹵代C1？12烷基、鹵代C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基、C6？14芳基、C3？10雜芳基、C3？10雜環(huán)基，其中所述的C1？12烷基、C1？12烷氧基、C6？14芳基、C3？10雜芳基、C3？10雜環(huán)基任選進(jìn)一步被羥基、氨基、C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基、CONR5R6取代；？R3為H、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羰基、C1？12烷基、C3？10環(huán)烷基、C1？12烷氧基、鹵代C1？12烷基、鹵代C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基、C6？14芳基、C3？10雜芳基、C3？10雜環(huán)基、？OP(O)(OH)2，其中所述的C1？12烷基、C1？12烷氧基、C6？14芳基、C3？10雜芳基、C3？10雜環(huán)基任選進(jìn)一步被羥基、氨基、C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基、CONR5R6取代；R4為H、羥基、鹵素、氨基、羰基、C1？12烷基、C3？10環(huán)烷基、C1？12烷氧基、鹵代C1？12烷基、鹵代C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基、C6？14芳基、C3？10雜芳基、C3？10雜環(huán)基，其中所述的C1？12烷基、C1？12烷氧基、C6？14芳基、C3？10雜芳基、C3？10雜環(huán)基任選進(jìn)一步被羥基、氨基、C1？12烷氧基、單(C1？12烷基)氨基、雙(C1？12烷基)氨基、CONR5R6取代；R5和R6獨(dú)立地為H、C1？12烷基。346850dest_path_image001.jpg,880206dest_path_image002.jpg,743120dest_path_image003.jpg,967428dest_path_image004.jpg,481455dest_path_image005.jpg,703489dest_path_image006.jpg,2012100320551100001dest_path_image007.jpg,804431dest_path_image007.jpg,504534dest_path_image007.jpg...

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王勇，張倉，紀(jì)劍峰，張景忠，王小偉，張文萍，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：南京圣和藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：