治療性化合物制造技術

本發明專利技術提供了本文所述的式I的化合物或其鹽。本發明專利技術也提供了包含式I化合物的藥物組合物、制備式I化合物的方法、可用于制備式I化合物的中間體以及使用式I化合物誘導細胞凋亡或治療癌癥的治療方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】治療性化合物 本文所述的專利技術得到國立衛生研究院授予的授權號ROl CA109370的政府支持和退伍軍人服務部的政府支持。美國政府具有本專利技術的某些權利。_2] 相關串請的交叉引用本專利申請要求2009年12月23日提交的美國申請系列號61/289，977的優先權權益，該申請通過引用并入本文。
技術介紹
基于最近的分子觀察結果，在急性髓性白血病(AML)的分類和預后中已經取得了眾多進展。盡管最初使用法美英分類描述了 AML的固有的異種性質(heterogenousnature)，獨特的染色體易位、基因擴增和突變以及它們對治療的預后和應答的影響的發現，已經導致新的且臨床上更相關的分類系統。盡管具有這些進展，AML治療的主要依據仍 然是化學療法。靶向療法已經在選擇性AML亞型的治療中起作用。用藥理學濃度的反式-視黃酸(tRA)治療急性早幼粒細胞性白血病(APL)，導致90%的患者實現了完全減輕。APL細胞對高濃度的tRA的這種急劇應答，是由于獨特的t (15 17)相互易位的存在，該存在導致早幼粒細胞性白血病(PML)-視黃酸細胞核受體(RAR) α融合產物的產生，甚至在有生理濃度的tRA存在下，所述α融合產物表現出增加的與輔阻遏物的結合，并誘導在早幼粒細胞階段的成熟停止。這些細胞向微摩爾濃度的tRA的暴露，會導致PML-RAR從輔阻遏物解離，從而增強輔激活因子對它的結合，隨后開始基因轉錄。不幸的是，tRA效力限于APL，在其它AML亞型中沒有表現出活性。此外，隨著tRA誘導它自身的分解代謝，維持療法可能隨著時間而失效。包括fms相關的酪氨酸激酶受體(FLT-3)和法呢基轉移酶抑制劑在內的新靶向齊U，被評價為AML治療的潛在治療模態。金剛烷基取代的類視色素相關的(ARR)分子是一類獨特的化合物，已經發現它們會在大量腫瘤類型中誘導細胞凋亡，其中的許多腫瘤類型表現出對經典的類視色素(諸如tRA)的抗性。不清楚ARR在細胞死亡的誘導中所利用的機理。6--2-萘羧酸(CD437/AHPN)盡管在最初被確定為視黃酸受體(RAR) β和Y的選擇性活化劑，已經在眾多研究中發現其會在多種惡性細胞類型中抑制細胞生長和誘導細胞凋亡，其中使用獨立于RAR和類視色素X受體(RXR)的機理。另外，4--3-氯肉桂酸(3-C1-AHPC)(其結合RAR，但是不活化RAR或RXR)是AML細胞的細胞凋亡的有效體外誘導物。最近的報道提示，新穎的細胞核受體即小細胞核異源二聚體配偶體(SHP, NR0B2)參與ARR對細胞凋亡的誘導。盡管存在上面引用的報道，目前需要可用于誘導細胞凋亡和/或用于治療癌癥、尤其是用于治療白血病的額外化學試劑。也需要這樣的細胞凋亡誘導物和抗癌試劑它們具有增強的活性，或具有提高的藥理學性質，諸如增加的溶解度或更好的生物利用度。也需要這樣的細胞凋亡誘導物和/或抗癌試劑它們具有更低的毒性，或具有增強的治療窗
技術實現思路
本專利技術提供了用作細胞凋亡誘導物和/或天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活化劑和/或抗癌試劑的化合物。另外，本專利技術的代表性化合物表現出與報道的化合物相比增加的溶解度。因此，提供了本專利技術的化合物，它是式I的化合物權利要求1.式I化合物或其鹽2.根據權利要求I所述的化合物，其中Z1是N，Z2是CR5，Z3是CR6，且Z4是N。3.根據權利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6，且Z4是N。4.根據權利要求I或權利要求3所述的化合物，其中R4是H或鹵代。5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R5是H。6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R6是H。7.根據權利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是N，Z3是CR6，且Z4是N。8.根據權利要求7所述的化合物，其中R4是H或鹵代。9.根據權利要求7或權利要求8所述的化合物，其中R6是H。10.根據權利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是N，且Z4是N。11.根據權利要求10所述的化合物，其中R4是H或鹵代。12.根據權利要求10或權利要求11所述的化合物，其中R5是H。13.根據權利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4,Z2是N，Z3是CR6，且Z4是CR7。14.根據權利要求13所述的化合物，其中R4是H或鹵代。15.根據權利要求13或權利要求14所述的化合物，其中R7是H或鹵代。16.根據權利要求13-15中任一項所述的化合物，其中R6是H。17.根據權利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是N，Z3是N，且Z4是CR7。18.根據權利要求17所述的化合物，其中R4是H或鹵代。19.根據權利要求17或權利要求18所述的化合物，其中R7是H或鹵代。20.根據權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R1是金剛烷基，其中R1的任意金剛烷基可以任選地被一個或多個基團取代，所述基團選自-OH和氧代(=O)。21.根據權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R1是金剛烷基、二環辛基或降金剛燒基。22.根據權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R1是金剛烷基。23.根據權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R1是24.根據權利要求1-23中任一項所述的化合物，其中R2是-OH或_0C(= 0)Ra。25.根據權利要求1-23中任一項所述的化合物，其中Ra是(C1-C6)烷基。26.根據權利要求1-23中任一項所述的化合物，其中Ra是CH3。27.根據權利要求1-23中任一項所述的化合物，其中R2是-0H。28.根據權利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R3是H或(C1-C3)烷氧基。29.根據權利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R3是H。30.根據權利要求1-29中任一項所述的化合物，其中R3a是I-(C1-C6)烷基或(C1-C3)燒氧基。31.根據權利要求1-29中任一項所述的化合物，其中R3a是H。32.根據權利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R2和R3與它們連接的原子一起形成亞烷基二氧環，其中所述亞烷基二氧環任選地被一個或多個(C1-C6)烷基取代。33.根據權利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R2和R3與它們連接的原子一起形成亞甲基二氧環。34.根據權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中A是-CRh= CRh-。35.根據權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中Rh是H。36.根據權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中R8是H或(C1-C6)烷基。37.根據權利要求1-33中任一項所述的化合物，其中R8是H。38.化合物39.一種組合物，其包含在權利要求1-38中的任一項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體。40.一種用于誘導細胞的細胞死亡或細胞凋亡的方法,所述方法包括使所述細胞在體外或在體內接觸有效量的在權利要求1-38中的任一項中所述的化合物或其鹽。41.一種用于在需要這種治療的哺乳動物中誘導細胞凋亡或細胞死亡的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的在權利要求1-38中的任一項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。42.一種用于活化細胞中的一種或多種天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的方法，所述方法包括使所述細胞在體外本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：JA方塔納，M多森，夏澤斌，
申請(專利權)人：韋恩州立大學，三福德伯納姆醫學研究所，
類型：
國別省市：