SGLT抑制劑及其用途制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物藥理學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及起鈉

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】SGLT抑制劑及其用途
[0001]本專(zhuān)利技術(shù)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予的HL133162的政府支持下完成。政府對(duì)本專(zhuān)利技術(shù)享有一定的權(quán)利。
專(zhuān)利

[0002]本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物藥理學(xué)領(lǐng)域。具體地，本專(zhuān)利技術(shù)涉及起鈉
?
葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)活性抑制劑作用的藥物劑。本專(zhuān)利技術(shù)進(jìn)一步涉及治療和/或改善與囊性纖維化(CF)相關(guān)的癥狀的方法，該方法包括向受試者(例如，人患者)給藥包括起SGLT活性抑制劑作用的一種或多種藥物劑的組合物。

技術(shù)介紹

[0003]全世界估計(jì)有70,000名兒童和成人患有囊性纖維化(CF)。CF是威脅生命的遺傳性疾病，由編碼囊性纖維化穿膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)蛋白的基因突變引起。CFTR是在多種上皮細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)的氯離子通道。CFTR基因突變導(dǎo)致水和電解質(zhì)通過(guò)許多外分泌組織諸如肺的頂端細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常。已將CFTR基因突變分為5類(lèi)蛋白分子缺陷：I類(lèi)，提前終止終止密碼子導(dǎo)致CFTR蛋白合成完全缺失；II類(lèi)，成熟停滯和細(xì)胞內(nèi)定位缺陷(處理阻斷)；III類(lèi)，氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的激活和調(diào)節(jié)缺陷(門(mén)控缺陷)；IV類(lèi)，氯離子通道傳導(dǎo)降低；和V類(lèi)，CFTR蛋白合成降低。最常見(jiàn)CFTR突變是多肽鏈第508位苯丙氨酸殘基缺失(突變F508del，突變蛋白F508del
?
CFTR)，屬于II類(lèi)缺陷。該突變存在存于約90％的CF患者中的至少一個(gè)等位基因上，幾乎50％的基因型患者是F508del純合子(參見(jiàn)，Egan et al.,Science,2004,304:600
?
602)。F508del突變引起CFTR無(wú)法正確運(yùn)輸至質(zhì)膜，因?yàn)榈鞍族e(cuò)折疊使蛋白保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。另外，當(dāng)F508del
?
CFTR蛋白正確定位于質(zhì)膜時(shí)，相對(duì)于野生型(WT)CFTR蛋白，它還具有改變的內(nèi)在氯離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)功能(參見(jiàn)，Dalemans et al,Nature,1991,354:526
?
528)。
[0004]2019年10月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)Trikafta，一種CFTR增效劑VX
?
770與CFTR校正劑VX
?
445和VX
?
661的組合，其可為多于90％的CF患者提供獲益。雖然在發(fā)現(xiàn)CFTR基因30年后整個(gè)領(lǐng)域慶祝該里程碑式的成就，但共識(shí)仍然是，這標(biāo)志著新的開(kāi)始，而不是結(jié)束對(duì)疾病的更深入了解和為所有患者開(kāi)發(fā)新的和更有效的治療劑的努力，因?yàn)镃F尚未治愈。
[0005]因此，需要改進(jìn)的方法和技術(shù)來(lái)治療和/或改善CF。
[0006]本專(zhuān)利技術(shù)解決了這種需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0007]在開(kāi)發(fā)本專(zhuān)利技術(shù)實(shí)施方式的過(guò)程期間實(shí)施的實(shí)驗(yàn)利用CF兔來(lái)檢查SGLT抑制劑藥物對(duì)CF的有益作用。在CF動(dòng)物模型中表明SGLT抑制劑藥物諸如LX4211對(duì)多器官系統(tǒng)的CF并發(fā)癥具有有益作用，從而表明SGLT抑制劑藥物可能為具有癥狀諸如低鉀血癥、高血糖癥、血脂異常、低白蛋白血癥(hypoalbuminemia)和低蛋白血癥的CF患者提供治療獲益。額外的結(jié)果表明，LX4211改進(jìn)CF兔中的糖耐量，LX4211改進(jìn)CF兔中的血液化學(xué)參數(shù)，LX4211有利于CF兔
的電解質(zhì)失衡和脂質(zhì)代謝，LX4211不影響體重增加并延長(zhǎng)CF兔的壽限。事實(shí)上，這些結(jié)果表明在人CF氣道譜系細(xì)胞中和在CF兔的許多CF相關(guān)組織中，SGLT1上調(diào)；并且SGLT抑制劑LX4211對(duì)CF兔帶來(lái)許多有益作用。
[0008]因此，本專(zhuān)利技術(shù)涉及起SGLT活性抑制劑作用的藥物劑，以及用這種SGLT活性抑制劑治療和/或改善與囊性纖維化(CF)相關(guān)的癥狀的方法。
[0009]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。
[0010]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于抑制受試者中SGLT活性的方法，所述方法包括向受試者給藥包含括夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。
[0011]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于治療、改善和/或預(yù)防受試者中CF的方法，所述方法包括向受試者給藥包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。
[0012]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于治療、改善和/或預(yù)防受試者中與CF相關(guān)的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向受試者給藥包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。在一些實(shí)施方式中，與CF相關(guān)的一種或多種癥狀包括但不限于低鉀血癥、高血糖癥、血脂異常、低白蛋白血癥和低蛋白血癥。
[0013]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于治療、改善和/或預(yù)防受試者中與CF相關(guān)的低鉀血癥的方法，所述方法包括向受試者給藥包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的低鉀血癥。
[0014]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于治療、改善和/或預(yù)防受試者中與CF相關(guān)的高血糖癥的方法，所述方法包括向受試者給藥包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的高血糖癥。
[0015]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于治療、改善和/或預(yù)防受試者中與CF相關(guān)的血脂異常的方法，所述方法包括向受試者給藥包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的血脂異常。
[0016]在某些實(shí)施方式中，本專(zhuān)利技術(shù)提供用于治療、改善和/或預(yù)防受試者中與CF相關(guān)的低白蛋白血癥的方法，所述方法包括向受試者給藥包含能夠抑制SGLT活性的藥物劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人受試者。在一些實(shí)施方式中，受試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)的人受試者：與CF相關(guān)的任何形式和/或突變。在一些實(shí)施方式中，受
試者是患有以下項(xiàng)或者有患有以下項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】1.一種組合物，所述組合物包括能夠抑制SGLT活性的藥物劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述藥物劑是小分子、抗體、核酸分子(例如，siRNA、反義寡核苷酸)或模擬肽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述藥物劑選自根皮苷、卡格列凈((2S,3R,4R,5S,6R)
?2?
{3
?
[5
?
[4
?
氟
?
苯基)
?
噻吩
?2?
基甲基]
?4?
甲基
?
苯基}
?6?
羥甲基
?
四氫
?
吡喃
?
3,4,5
?
三醇)、達(dá)格列凈((2S,3R,4R,5S,6R)
?2?
[4
?
氯
?3?
(4
?
乙氧基芐基)苯基]
?6?
(羥甲基)
?
四氫
?
2H
?
吡喃
?
3,4,5
?
三醇)、恩格列凈((2S,3R,4R,5S,6R)
?2?
[4
?
氯
?3?
[[4
?
[(3S)
?
氧雜環(huán)戊
?3?
基]氧苯基]甲基]苯基]
?6?
(羥甲基)噁烷
?
3,4,5
?
三醇)、瑞格列凈(5
?
甲基
?4?
[4
?
(1
?
甲基乙氧基)芐基]
?1?
(1
?
甲基乙基)
?
1H
?
吡唑
?3?
基6
?
O
?
(乙氧基羰基)
?
β
?
D
?
吡喃葡萄糖苷)、舍格列凈(2
?
(4
?
甲氧基芐基)苯基6
?
O
?
(乙氧基羰基)
?
β
?
D
?
吡喃葡萄糖苷)和托格列凈((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)
?6?
(4
?
乙基芐基)
?
6'
?
(羥甲基)
?
3',4',5',6'
?
四氫
?
3H
?
螺環(huán)[2
?
苯并呋喃
?
1,2'
?
吡喃]
?
3',4',5'
?
三醇水合物(1:1))...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳育慶，張繼峰，徐捷，梁秀彬，金建平，孫飛，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：韋恩州立大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：