心臟病癥的治療制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及心功能障礙的治療。特別地，被認(rèn)為是胰高血糖素-GLP-1雙重激動(dòng)劑化合物的某些化合物施加正性變力作用，同時(shí)維持心臟的能量平衡，并因此可優(yōu)于已知的變力劑(例如多巴酚丁胺、去甲腎上腺素和胰高血糖素)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及化合物(通常是胰高血糖素-GLP-I雙重激動(dòng)劑(dual agonist)化合物)作為變力劑用于治療心功能障礙(cardiac dysfunction)的用途。
技術(shù)介紹
正性變力劑(positive inotropic agent)用于改善血液動(dòng)力學(xué)參數(shù),并因而在患有心肌梗死、心力衰竭或心源性休克的患者中減輕癥狀以及保護(hù)終末器官。心臟需要大量的化學(xué)能以支持收縮和舒張工作。因此，通過提高心臟工作，變力劑還增加心臟的能量需求。然而，衰竭或患病的心臟通常是能量短缺的(Ingwall, JS和Weiss, RG. CircRes. 2004 ；95 :135-145)，因此使用變力劑可導(dǎo)致能量耗竭以及最終提高死亡率(Hamad，E等人 American Journal of Cardiovascular Drugs. 2007 ；7 :235-248 ；ffhite, CM. J ClinPharmacol. 1999；39 :442-447)。前胰高血糖素原(pr印roglucagon)是158個(gè)氨基酸的前體多肽，其在組織中經(jīng)差異化加工形成多種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的胰高血糖素原衍生的肽，包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)、胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin，0ΧΜ)。這些分子參與廣泛的生理功能，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長，以及食物攝入的調(diào)節(jié)。GLP-I的主要生物活性片段是作為30個(gè)氨基酸的、C末端酰胺化的肽而產(chǎn)生的，其對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原的第98至127位氨基酸。GLP-I是在腸上皮內(nèi)分泌L-細(xì)胞中通過差異化加工胰高血糖素原而產(chǎn)生的，其是通常由腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞響應(yīng)于食物而分泌的激素。它甚至在患有長期的2型糖尿病的對(duì)象中提高β細(xì)胞釋放胰島素。GLP-I治療比胰島素治療有優(yōu)勢，這是因?yàn)镚LP-I刺激內(nèi)源性胰島素分泌，這在血糖水平降低時(shí)關(guān)閉。通過提高胰島素的釋放和和合成、抑制胰高血糖素的釋放以及降低胃排空，GLP-I促進(jìn)血糖正常。已在正常和缺血后大鼠的心臟(Zhao，T等人 J Pharmacol Exp Ther. 2006 ；317 :1106-1113)、分離的小鼠心臟(Ban, K等人Circulation. 2008 ;117 :2340-2350)以及在患有擴(kuò)張型心肌病的意識(shí)清醒的狗中發(fā)現(xiàn) GLP-I (Hoist，JJ. Physiol Rev. 2007 ；87 =1409-1439)以胰島素依賴的方式提高心肌的葡萄糖攝取(Nikolaidis, LA等人Am J Physiol HeartCirc Physiol. 2005 ；289 :H2401_H2408 ；Nikolaidis, LA 等人 Circulation. 2004 ；110 955-961)。胰高血糖素是29個(gè)氨基酸的肽，其對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原的第53至81位氨基酸，并具有如下序列His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (化合物 I)。膜高血糖素通過與肝細(xì)胞上的胰高血糖素受體結(jié)合、引起肝通過糖原分解而釋放以糖原形式儲(chǔ)存的葡萄糖，從而幫助維持血液中的葡萄糖水平。隨著這些儲(chǔ)備的耗盡，胰高血糖素刺激肝通過糖異生合成額外的葡萄糖。該葡萄糖被釋放到血流中，防止低血糖的發(fā)生。胰高血糖素具有周知的對(duì)心臟的變力作用(Buse，MG等人J Biol Chem. 1973 ；248 :697-706 ;Farah, A和Tuttle,R. J Pharmacol Exp Ther. 1960；129 :49-55 ;Levey,GS和Epstein, SE. Circ Res. 1969 ；24 :151-156 ；Mayer, SE 等人 Circ Res. 1970 ；26 :225-233)。胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)是37個(gè)氨基酸的肽，其包含胰高血糖素之完整的29個(gè)氨基酸序列以及8肽的羧基末端延伸(前胰高血糖素原的第82至89位氨基酸，序列為Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala (化合物 2),稱為“插入妝 I (intervening peptide I) ” 或“IP-1” ；因此，人胃泌酸調(diào)節(jié)素的完整序列是 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)(化合物3)。OXM響應(yīng)于食物攝入并且與膳食卡路里含量成比例地釋放到血液中。已顯示OXM在人中抑制食欲并且抑制食物攝取(Cohen等人，Journal of Endocrinology and Metabolism,88,4696-4701,2003 ；W0 2003/022304)。除了這些與GLP-I類似的厭食作用之外，OXM—定是還通過另一種機(jī)制影響體重，因?yàn)橛梦该谒嵴{(diào)節(jié)素處理的大鼠表現(xiàn)出比配對(duì)飼喂(pair-fed)之大鼠更少的體重增長(Bloom，Endocrinology 2004,145,2687)。 OXM活化胰高血糖素受體和GLP-I受體，對(duì)胰高血糖素受體的效力比對(duì)GLP-I受體的效力高出兩倍，但是比天然胰高血糖素和GLP-I針對(duì)其各自受體的效力要低。胰高血糖素還能活化這兩種受體，只是對(duì)胰高血糖素受體的偏好性比對(duì)GLP-I受體的要高。另一方面，GLP-I不能活化胰高血糖素受體。還不清楚胃泌酸調(diào)節(jié)素的作用機(jī)制。特別地，不清楚該激素的作用是否僅通過胰高血糖素受體和GLP-I受體而介導(dǎo)，還是通過一種或更多種尚未鑒定出的受體來介導(dǎo)。胃泌酸調(diào)節(jié)素在鰻魚中的類似物似乎對(duì)鰻魚心臟具有變力作用(Uesaka等人，JExperimental Biol. 2001 ;204，3019-3026)，并且還報(bào)道了小鼠中胃泌酸調(diào)節(jié)素的變力作用(Sowden 等人 Am J Phys Regul Integr Comp Physiol. 2007 ；292 R962-R970)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)，某些化合物可用作變力劑(更具體地，正性變力劑)，但與已知的變力劑(例如，多巴酚丁胺、去甲腎上腺素和胰高血糖素)相比，其對(duì)心臟的能量狀態(tài)具有顯著更低的作用。因此，這些化合物比已知的變力劑更適合用作治療劑。不希望受任何特定理論的約束，這些化合物的可用特性可能是由于它們能夠活化胰高血糖素受體和GLP-I受體兩者。因此，可用于本專利技術(shù)方法中的化合物將被稱為“胰高血糖素-GLP-I雙重激動(dòng)劑”，或簡稱為“雙重激動(dòng)劑”。因此，本專利技術(shù)提供了胰高血糖素-GLP-I雙重激動(dòng)劑作為正性變力劑在治療心臟病或心功能障礙中的用途。本專利技術(shù)還提供了在治療心臟病或心功能障礙中用作正性變力劑的胰高血糖素-GLP-I雙重激動(dòng)劑。本專利技術(shù)還提供了用于制備治療心臟病或心功能障礙本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：約根·索貝格·彼得森，安妮·路易斯·舍爾比，馬里耶·斯科夫高，亨利克·迪尤隆德·彼得森，萊娜·阿克塞爾森，迪特·里貝爾，埃迪·邁爾，里·舒爾茨·漢森，克爾德·福斯格勞，比亞內(nèi)·杜·拉森，
申請(專利權(quán))人：西蘭制藥公司，
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