N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相關(guān)化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供式I的化合物其中B、G、A、E、R1、R2、R3、m和n如本發(fā)明專利技術(shù)中定義的，其可用作I型受體酪氨酸激酶抑制劑，并且提供了其在治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增殖性疾病中的使用方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相關(guān)化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2005年11月15提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/736，289和2006年6月28日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/817，019的優(yōu)先權(quán)，其每個(gè)都被全文并入本文作為參考。專利技術(shù)背景專利
本專利技術(shù)涉及I型受體酪氨酸激酶和相關(guān)激酶的新穎的抑制劑，包含該抑制劑的藥物組合物和制備這些抑制劑的方法。所述抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物并且特別是人類的增殖性疾病，例如癌癥和炎癥。
技術(shù)介紹
I型受體酪氨酸激酶家族包括四種緊密相關(guān)的受體EGFR(ErbBl或 HER1)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER)、和 ErbB4 (HER4)(在 Riese 和 Stern 的Bioessays(1998) 20:1-48 ;01ayioye 等人的 EMBO Journal(2000) 19:3159-3167 ;和Schlessinger的Cell，(2002) 110:669-672中綜述)。這些是包含細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域的單次跨膜糖蛋白受體。另外，除了 ErbB3(其激酶結(jié)構(gòu)域沒(méi)有表現(xiàn)出酶活性)之外，所有的受體包含細(xì)胞內(nèi)活性酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。在活化時(shí)，這些受體傳遞胞外信號(hào)通過(guò)細(xì)胞溶質(zhì)到細(xì)胞核。活化過(guò)程由配體通過(guò)多種不同激素中的一種結(jié)合于受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域引發(fā)。在配體結(jié)合時(shí)，誘導(dǎo)產(chǎn)生同型或異型的二聚化，其引起酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的活化和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域上的酪氨酸的磷酸化。因?yàn)檫€沒(méi)有描述過(guò)已知的ErbB2配體并且ErbB3缺乏活性激酶結(jié)構(gòu)域，這些受體必須進(jìn)行異型二聚化以引發(fā)應(yīng)答。然后磷酸酪氨酸募集必要的輔因子以引發(fā)幾種不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，包括ras/raf/MEK/MAPK和PI3K/AKT通道。引發(fā)的精確信號(hào)取決于存在什么配體，因?yàn)閷?duì)于不同通道的活化，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域不同。這些信號(hào)通道通過(guò)抑制細(xì)胞程序死亡引起細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。一些研究者已經(jīng)證明EGFR和ErbB2在癌癥進(jìn)展中的作用(在Salomon等人的 Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232 ;Klapper 等人的 Adv. Cancer Res.(2000) 77，25-79 ；和 Hynes 和 Stern 的 Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184 中綜述)。頭、頸和肺的鱗癌表達(dá)高水平的EGFR。此外，已經(jīng)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳癌和肺癌中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)活性的(constitutively active)EGFR0在全部乳癌的約30%中發(fā)生ErbB2過(guò)量表達(dá)。其還與其它人類癌癥如結(jié)腸、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宮和前列腺的癌癥有關(guān)。ErbB2過(guò)量表達(dá)還與人類癌癥中的較差預(yù)后有關(guān)，包括轉(zhuǎn)移、和早期復(fù)發(fā)。I型酪氨酸激酶受體家族已經(jīng)成為抗癌研究的活躍領(lǐng)域(在Mendelsohn和Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565 ;和 Normanno 等人，Endocrine-Related Cancer,(2003) 10:1-21中綜述)。例如，美國(guó)專利6，828，320公開(kāi)了某些取代的喹啉類和喹唑啉類化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑。EGFR和ErbB2信號(hào)通道的幾種抑制劑已經(jīng)在癌癥治療中表現(xiàn)出臨床有效性。赫賽汀 (HEHCEPTIN )，抗ErbB2單克隆抗體的人源化形式，在1998年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于乳癌。艾瑞莎 (IRESSA )和它賽瓦 (TARCEVA )為可在市場(chǎng)上買到的小分子EGFR抑制劑。另外，靶向中斷I型酪氨酸激酶受體信號(hào)通道的幾種其它的抗體和小分子處于臨床和臨床前開(kāi)發(fā)中。例如，可得到針對(duì)EGFR的人-鼠科嵌合單克隆抗體愛(ài)必妥 (ERBITUX )，用于治療伊立替康難治療的結(jié)直癌。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
·本專利技術(shù)提供抑制I型受體酪氨酸激酶的化合物。這種化合物可用作治療劑，用于可通過(guò)抑制I型受體酪氨酸激酶治療的疾病。它們還可以作為絲氨酸、蘇氨酸的抑制劑，和雙重特異性激酶抑制劑。通常，本專利技術(shù)涉及式I的化合物權(quán)利要求1.式I的化合物2.權(quán)利要求I的化合物，其中 每個(gè)R3獨(dú)立地為Q、Z、齒素、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、雜燒基、雜稀基、雜塊基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16,NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15、SOR15, SO2R15, C(=0)R15、C(=0)0R15、OC (=0) R15、C (=0) NR15R16' NR15C (=0) NR16R17' NR15C (=NCN) NR16R17'或 NR15C (=NCN) R16、其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和和部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16' NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16,SO2NR15R16, SR15、SOR15, SO2R15^C (=0) R15、C (=0) OR15、OC (=0) R15、C (=0) NR15R16, NR15C (=0) NR16R1'NR15C (=NCN) NR16R17JP NR15C (=NCN) R16 ； Z選自3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中G為N并且A為O或S。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，由下式表示5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，由下式表示6.權(quán)利要求1-3中任 一項(xiàng)的化合物，由下式表示7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中E選自8.權(quán)利要求7的化合物，其中E選自以下結(jié)構(gòu)9.權(quán)利要求8的化合物，其中E選自以下結(jié)構(gòu)10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中E選自11.權(quán)利要求10的化合物，其中E選自以下結(jié)構(gòu)12.權(quán)利要求11的化合物，其中E選自13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中m為I并且R3為Z。14.權(quán)利要求13的化合物，其中Z選自15.權(quán)利要求14的化合物，其中Z選自以下結(jié)構(gòu)16.權(quán)利要求15的化合物，其中m為I和R3選自以下結(jié)構(gòu)17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中m為I并且R3為OR15。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R15為 ⑴H; (ii)C3-C6環(huán)烷基，其任選地被取代ORa ； (iii)環(huán)燒基燒基； (Iv)C1-C6烷基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代-0Ra、-OC(O)Ra、-CO2Ra' -SO2Ra' -SRa、-C (O) NRaRb、_NRaRb、-NRaC (O) Rb、-OC (O) NRaRbJP NRaC (O) NRbRc ； (V) 本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I的化合物或其可藥用的鹽，其中：A為O、C(=O)、S、SO或SO2；G為N或C？CN；B表示稠合的6元芳基環(huán)或5？6元雜芳基環(huán)；E為X為N或CH；D1、D2和D3獨(dú)立地為N或CR19；D4和D5獨(dú)立地為N或CR19，和D6為O、S、或NR20，其中D4和D5中的至少一個(gè)不是CR19；D7、D8、D9和D10獨(dú)立地為N或CR19，其中D7、D8、D9和D10中的至少一個(gè)為N；R1為H或烷基；每個(gè)R2獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、？SR18、？OR15、？C(O)R15、？C(O)OR15、？NR14C(O)OR18、？OC(O)R15、？NR14SO2R18、？SO2NR15R14、？NR14C(O)R15、？C(O)NR15R14、？NR5C(O)NR15R14、？NR13C(NCN)NR15R14、？NR15R14、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、？S(O)p(烷基)、？S(O)p(CR13R14)q？芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、？O(CR13R14)q？芳基、？NR15(CR13R14)q？芳基、？O(CR13R14)q？雜芳基、？NR13(CR13R14)q？雜芳基、？O(CR13R14)q？雜環(huán)基或？NR15(CR13R14)q？雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、？NR13SO2R18、？SO2NR15R13、？C(O)R15、？C(O)OR15、？OC(O)R15、？NR13C(O)OR18、？NR13C(O)R15、？C(O)NR15R13、？NR15R13、？NR14C(O)NR15R13、？NR14C(NCN)NR15R13、？OR15、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、飽和和部分不飽和的雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，并且其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和的環(huán)烷基、飽和和部分不飽和的雜環(huán)基、NR15R13和OR15；每個(gè)R3獨(dú)立地為Q、Z、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和或部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16、NR15OR16、NR15C(=O)OR18、NR15C(=O)R16、SO2NR15R16、SR15、SOR15、SO2R15、C(=O)R15、C(=O)OR15、OC(=O)R15、C(=O)NR15R16、NR15C(=O)NR16R17、NR15C(=NCN)NR16R17、或NR15C(=NCN)R16，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代：鹵素、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、飽和和部分不飽和的雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16、NR15OR16、NR15C(=O)OR18、NR15C(=O)R16、SO2NR15R16、SR15、SOR15、SO2R15、C(=O)R15、C(=O)OR15、OC(=O)R15、C(=O)NR15R16、NR15C(=O)NR16R17、NR15C(=NCN)NR16R17、NR15C(=NCN)R16、(C1？C4烷基)NRaRb和NR15C(O)CH2ORa；或者R3為5？6元雜環(huán)，包含1到4個(gè)選自N、O、S、SO和SO2的雜原子：并且被？M1？M2？M3？M4或？M1？M5取代，其中M1為C1？C4烷基，其中任選地，CH2被C(=O)基團(tuán)代替；M2為NRe或CReRf；M3為C1？C4烷基；M4為CN、NReS(O)0？2Rf、S(O)0？2NRgRh、CORgRh、S(O)0？2Rf、或CO2Rf，和M5為NRgRh，其中Re、Rf、Rg和Rh獨(dú)立地為H或...

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：約瑟夫·P·雷西卡托斯，弗雷德里克·P·瑪爾穆薩特爾，趙千，朱莉·瑪麗·格雷斯楚克，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿雷生物藥品公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：