一種沙坦類藥物中間體的合成方法以及該中間體的應用技術

本發(fā)明專利技術涉及一種藥物中間體的合成方法，包括：N-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯和疊氮化鈉溶解于有機溶劑體系中，在催化劑的催化作用下進行反應，得到所述藥物中間體N-[(2′-四氮唑基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯。本發(fā)明專利技術將稀土金屬有機氯化物應用于沙坦類藥物中間體的制備過程中，發(fā)現(xiàn)其可以取代三丁基氯化錫，并取得了較好的效果，產品的收率和質量都有所提高，反應時間短，并且沒有毒性，為沙坦類藥物中間體的合成提供了一種新的經(jīng)濟環(huán)保的催化輔助劑，具有很高的應用價值和經(jīng)濟價值。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術涉及醫(yī)藥合成領域，具體地，涉及一種藥物中間體的合成方法，以及該中間體在合成沙坦類藥物中的應用。
技術介紹
沙坦類藥物，作為其中一種代表性的纈沙坦，是一種口服有效的特異性的血管緊張素II (ATI)受體拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，阻斷Ang II與ATl受體的結合(其特異性拮抗ATl受體的作用大于AT2受體約20，000倍)，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。該合成藥品不作用于血管緊張素轉換酶(ACE)、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關的離子通道；該合成藥品對血管緊張素轉換酶沒有抑制作用，不影響體內緩激肽水平，因而導致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉換酶抑制劑。也就是說，纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心律。對大多數(shù)患者，單劑口服2小時內產生降壓效果，4飛 小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上，治療2 4周后達最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步增強降壓效果。突然終止纈沙坦治療，不會引起高血壓“反跳”或其他副作用。并且，纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。現(xiàn)有的纈沙坦合成方法較多，用三丁基氯化錫來輔助合成纈沙坦中間體N_-N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯的效果最好，但有機錫化物毒性高。另外還有用金屬鋅化物、鎢酸化合物來輔助反應，但效果一般，收率僅為40 60%。
技術實現(xiàn)思路
為了解決現(xiàn)有技術中的問題，本專利技術的目的之一在于，提供一種沙坦類藥物中間體的合成方法。該方法利用一種新的催化輔助劑參與反應，取代了現(xiàn)有毒性高的有機錫化物,對于沙坦類藥物中間體的合成取得了成功。本專利技術的另一目的在于，提供所述中間體在合成沙坦類藥物中的應用。本專利技術提供的藥物中間體的合成方法，包括N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯和疊氮化鈉溶解于有機溶劑體系中，在催化劑的催化作用下進行反應，得到所述藥物中間體，即N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯。其中，所述催化劑為稀土金屬有機氯化物。進一步地，所述稀土金屬有機氯化物為二(甲基環(huán)戊二烯)氯化釤。它是茂稀土金屬有機配合物和和中性稀土有機化合物。其中，所述有機溶劑為二甲苯、甲苯、苯、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF )或硝基苯。進一步地，所述有機溶劑優(yōu)選二甲苯。其中，按摩爾比計，所述催化劑用量為N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯用量的80 120%，優(yōu)選100 120%，更優(yōu)選110%。其中，所述N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯與疊氮化鈉的摩爾比為1:0. 5 I. 5，優(yōu)選1:0. 8 I. 2，更優(yōu)選I: f I. I。其中，所述N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯與有機溶劑的比例為1:5 15 (g:mL)，優(yōu)選1:8 10，更優(yōu)選1:9. 5 10。其中，反應溫度為10(Tl40°C，優(yōu)選12(Tl40°C，優(yōu)選130°C。其中，反應時間為I. 8 2小時。本專利技術提供得到的中間體在合成沙坦類藥物中的應用，即該中間體可用來合成沙坦類藥物。其中，所述沙坦類藥物為纈沙坦、坎地沙坦酯、厄貝沙坦或氯沙坦。優(yōu)選纈沙坦。一種纈沙坦的合成方法，得到所述中間體(N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯)后，經(jīng)水解反應得到纈沙坦。其中，水解反應所用堿性水解試劑為氫氧化鉀，也可以用本領域其他堿性水解試齊IJ，如氫氧化鈉或碳酸鈉；優(yōu)選氫氧化鉀。其中，水解反應的反應溫度為3(T50°C，優(yōu)選40°C。其中，水解反應的反應時間為3 4小時。其中，述N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯與堿性水解試劑的比例為1:6. (Γ10. O (g:mL)，優(yōu)選1:8. (T9. 0，更優(yōu)選1:8. 5 8. 8。在得到中間體化合物后，反應液經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌后,不再分離產物(中間體N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯)，直接加入水解反應所用試劑進行攪拌反應。本專利技術纈沙坦的合成方法，具體反應方程式如下權利要求1.一種藥物中間體的合成方法，包括N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯和疊氮化鈉溶解于有機溶劑體系中，在催化劑的催化作用下進行反應，得到所述藥物中間體N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯。2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述催化劑為稀土金屬有機氯化物。3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，所述稀土金屬有機氯化物為二(甲基環(huán)戊二烯)氯化釤。4.根據(jù)權利要求Γ3任意一項所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為二甲苯、甲苯、苯、N，N- 二甲基甲酰胺或硝基苯。5.根據(jù)權利要求Γ3任意一項所述的方法，其特征在于，按摩爾比計，所述催化劑用量為N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯用量的8(Γ120%，優(yōu)選 100 120%。6.根據(jù)權利要求Γ5任意一項所述的方法，其特征在于，所述Ν--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯與疊氮化鈉的摩爾比為1:0.5 1.5，優(yōu)選1:0.8 1.2 ;所述Ν--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯與有機溶劑的比例為1:5 15，優(yōu)選1:8 10。7.根據(jù)權利要求f6任意一項所述的方法，其特征在于，反應溫度為10(Tl4(rC，優(yōu)選120"1400C ;反應時間為I. 8 2小時。8.權利要求f7任意一項方法得到的中間體在合成沙坦類藥物中的應用。9.根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征在于，所述沙坦類藥物為纈沙坦、坎地沙坦酯、厄貝沙坦或氯沙坦。10.一種纈沙坦的合成方法，在按照權利要求7任意一項所述方法得到藥物中間體(N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯)后，經(jīng)水解反應得到纈沙坦； 所述水解反應所用堿性水解試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀或碳酸鈉；水解反應溫度為30 501，時間為3 4小時；所述^-N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯與堿性水解試劑的比例為1:6. (Γ10. O，優(yōu)選1:8. (T9. O。全文摘要本專利技術涉及一種藥物中間體的合成方法，包括N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯和疊氮化鈉溶解于有機溶劑體系中，在催化劑的催化作用下進行反應，得到所述藥物中間體N--N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯。本專利技術將稀土金屬有機氯化物應用于沙坦類藥物中間體的制備過程中，發(fā)現(xiàn)其可以取代三丁基氯化錫，并取得了較好的效果，產品的收率和質量都有所提高，反應時間短，并且沒有毒性，為沙坦類藥物中間體的合成提供了一種新的經(jīng)濟環(huán)保的催化輔助劑，具有很高的應用價值和經(jīng)濟價值。文檔編號C07D403/10GK102863398SQ20121037484公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月29日 優(yōu)先權日2012年9月29日專利技術者陸其華, 秦篤偉 申請人:蘇州天綠生物制藥有限公司, 山東天綠制藥有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種藥物中間體的合成方法，包括：N？[(2′？氰基聯(lián)苯？4？基)甲基]？N？正戊酰基？(L)？纈氨酸甲酯和疊氮化鈉溶解于有機溶劑體系中，在催化劑的催化作用下進行反應，得到所述藥物中間體N？[(2′？四氮唑基聯(lián)苯？4？基)甲基]？N？正戊酰基？(L)？纈氨酸甲酯。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：陸其華，秦篤偉，
申請(專利權)人：蘇州天綠生物制藥有限公司，山東天綠制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：