非甾體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥及其制備方法技術

非甾體抗炎鎮痛協同前藥，其特征在于：該協同前藥通過酯鍵將兩個具有非甾體抗炎鎮痛或解熱鎮痛效應的藥物分子相連接；其具有如下結構通式：??????（1）其中：R1為烷基或芳香取代基。與已有非甾體抗炎藥前體藥物相比，本發明專利技術所述協同前藥藥效活性顯著，安全性高，人體內代謝產物及體內進程明確。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及非留體抗炎鎮痛協同前藥
，特別提供了一種兼具解熱鎮痛抗炎鎮痛活性的新型非留體協同前藥及其制備方法與應用。
技術介紹
非留體抗炎藥(NSAIDs)是一類具有解熱、鎮痛作用的藥物，其中多數藥物還兼有抗炎、抗風濕的作用，NSAIDs種類繁多，但從功能上大體可分為解熱鎮痛藥和抗炎鎮痛藥。目前已發現不同種類的NSAIDs有相似的作用機制，NSAID類藥物都是通過抑制環氧化酶(Cyclooxygenase, C0X)的活性,從而抑制花生四烯酸生成前列環素(PGII),前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2 (TXA2)，最終起到抗炎鎮痛的作用。已有研究發現，COX酶可分為COX-1、COX-2、C0X-3 (COX-Ib)三種同工酶。C0X-1 是生理結構酶，主要分布在胃腸及腎等臟器，其通過多種機制調節外周血管張力，維持腎血流量，保護和調節胃腸道及血小板的正常生理功能。C0X-2和COX-3 (COX-Ib)是病理誘導酶，主要存在于炎癥部位，如滑膜細胞、內皮細胞和巨噬細胞。在外界刺激因子的作用下，促使炎癥介質前列腺素的合成并引起炎癥反應、發熱和疼痛。大多數NSAIDs的治療作用要歸功于其對C0X-2的抑制，但其不良反應則來自其對C0X-1酶的抑制。C0X-1酶介導催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保護作用，長期使用NSAIDs會產生嚴重的胃腸潰瘍、胃腸出血等副作用。芳基丙酸類藥物對胃腸道的刺激及副作用主要源于其分子上的羧酸基團，通過前藥改造可減輕其不良反應，提高患者的順應性。近年來已有很多國內外學者基于布洛芬、氟比洛芬等芳基丙酸類藥物開展了系列前藥改造及衍生，以期獲得毒副作用小且具有較高生物利用度的前體藥物。其中最為成功的案例為氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)的開發,該藥最早由日本科研制藥株式會社和綠十字制藥株式會社聯合開發，并于1992年7月在日本上市,用于治療術后痛和癌痛。雖然該前體藥物已上市并在臨床應用中顯示了良好的治療效果，但由于其在胃腸系統不穩定，因此無法口服給藥，需通過注射給藥，極大的限制了該NSAID藥物的廣泛使用。前體藥物多含有酯鍵，其在體內可被酯酶或具有水解活性的類酯酶水解為活性藥物分子。協同前藥(mutual prodrug)是指一個前藥分子水解后釋放出兩個不同的活性分子(分別為帶羧酸配體和醇配體)，且兩個活性分子在某種疾病治療中具有協同效應。前藥的設計通常為提高原型藥物的水溶性等理化性質，或改善原藥吸收效率、代謝穩定性等吸收、分布、代謝、排泄(ADME)特性,或降低原藥的毒副作用等。但由于前藥通常會被體內多種酯酶或在胃腸體系或生理條件下水解，為保證其口服生物利用度，近年來的前藥在設計之初就更多關注人體酯酶的分布及功能。因此，人們期望獲得一種技術效果更優的非留體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥及其對應的制備方法。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種技術效果更優(可口服給藥且無明顯胃腸刺激及胃腸副反應)的非留體解熱抗炎鎮痛協同前藥及其對應的制備方法。本專利技術提供了一種非留體解熱抗炎鎮痛協同前藥，其具體為乙酰氨基酚-芳基丙酸協同前藥；其特征在于該協同前藥通過酯鍵將兩個具有非留體抗炎鎮痛或解熱鎮痛效應的藥物分子相連接，其在體內生理環境下水解為兩個活性藥物分子并在體內發揮協同治療效應；其具有如下結構通式權利要求1.非留體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥，具體為乙酰氨基酚-芳基丙酸協同前藥；其特征在于該協同前藥通過酯鍵將兩個具有非留體抗炎鎮痛或解熱鎮痛效應的藥物分子相連接；其具有如下結構通式2.按照權利要求I所述非甾體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥，其特征在于=R1的結構式為以下四種之一3.按照權利要求2所述非留體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥，其特征在于所述非留體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥的劑型為以下幾種之一片劑、膠囊劑、注射劑。4.權利要求I所述非留體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥的制備工藝，其特征在于首先將具有羧基的芳基丙酸類藥物在無水有機溶劑體系中用二氯亞砜進行酰氯化處理，其次將酰氯化后的芳基丙酸類化合物與乙酰氨基酚按摩爾比1:1混合后在無水有機溶劑反應體系下進行酯化反應，應用薄層色譜法PLC或高效液相色譜法HPLC監測原料轉化完全后將酯化產物通過快速色譜純化后結晶或直接結晶處理，處理后獲得所述協同前藥； 所述具有羧基的芳基丙酸類藥物具體為以下幾種之一或其組合氟比洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬及吡洛芬。5.按照權利要求4所述非留體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥的制備工藝，其特征在于快速色譜純化所使用的色譜柱材質為以下幾種之一玻璃、石英玻璃、不銹鋼、聚四氟乙烯；色譜柱所用填料為正相硅膠，粒度介于100-400目；先采用二氯甲烷洗脫，然后采用二氯甲烷合甲醇的混合物進行洗脫；二氯甲烷和甲醇的摩爾比為9:1，4:1，I: I三種之一。全文摘要非甾體抗炎鎮痛協同前藥，其特征在于該協同前藥通過酯鍵將兩個具有非甾體抗炎鎮痛或解熱鎮痛效應的藥物分子相連接；其具有如下結構通式 (1)其中R1為烷基或芳香取代基。與已有非甾體抗炎藥前體藥物相比，本專利技術所述協同前藥藥效活性顯著，安全性高，人體內代謝產物及體內進程明確。文檔編號C07D207/20GK102863350SQ20111018745公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月6日 優先權日2011年7月6日專利技術者楊凌, 葛廣波, 劉兆明, 張延延, 曹云峰, 朱亮亮 申請人:中國科學院大連化學物理研究所本文檔來自技高網...

【技術保護點】
非甾體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥，具體為乙酰氨基酚？芳基丙酸協同前藥；其特征在于：該協同前藥通過酯鍵將兩個具有非甾體抗炎鎮痛或解熱鎮痛效應的藥物分子相連接；其具有如下結構通式：？？？？？？？（1）其中：R1為烷基或芳香取代基。333429dest_path_image001.jpg

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊凌，葛廣波，劉兆明，張延延，曹云峰，朱亮亮，
申請(專利權)人：中國科學院大連化學物理研究所，
類型：發明
國別省市：