式(I)化合物是中性白細胞彈性酶的抑制劑，其中A是C-R1或N；-X1-X2-是CR15=N-或-NR19-CO-；而R1-R6，R15，R15和R19如權利要求中所定義。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及雜環化合物，其是具有人類中性白細胞彈性酶抑制性特性的嘧啶衍生物，及其在治療中的用途。
技術介紹
人類中性白細胞彈性酶(HNE)是32kDa絲氨酸蛋白酶，其存在于中性白細胞的嗜苯胺藍顆粒中。其在寬范圍細胞外基質蛋白，包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白、蛋白聚糖、類型III和類型IV膠原以及彈性蛋白的降解中發揮作用(Bieth, G. In Regulation of Matrixaccumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986,217-306)。HNE 長期以來被認為在經由組織結構蛋白的降解來修復和處理受損組織的體內平衡中發揮重要作用。其也涉及通過細菌體的降解防御細菌入侵。除了其對基質組織的效果之外，HNE還牽涉于IL-8基因表達的上調以及誘導IL-8自肺上皮細胞釋放。在煙草煙霧暴露誘導的慢性梗阻性肺病動物模型中，HNE的小分子抑制劑和蛋白質抑制劑均抑制炎性反應和氣腫的發展(Wright, J. L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2003，168，199-207)。從而，在特征為中性白細胞內流的慢性呼吸系統疾病中，HNE在基質破壞和放大炎性反應中均可揮發作用。確實，HNE據信在數種肺病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)，囊性纖維化(CF)，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肺氣腫，肺炎和肺纖維化中發揮作用。其是也牽涉于牽涉組織重塑的數種心血管疾病中，例如心力衰竭和急性心肌梗死后缺血性組織傷害的產生。COPD是涵蓋三種不同病理學病癥的傘式術語(umbrella term),其全都導致對氣流的限制慢性支氣管炎，氣腫和小氣道疾病。一般地，三種全都不同程度地存在于患COPD的患者中，并且三種全都可以歸因于中性白細胞介導的炎癥，其得到COPD患者的支氣管肺泡滲漏(BAL)流體中觀察到的增加的中性白細胞數量的支持(Thompson, A.B. ; Daughton, D. ; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537)。COPD 中的主要病原決定因素長期以來被認為是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也稱為’彈性酶抗彈性酶假設’)，其中HNE和內源抗蛋白酶比如α I-抗胰蛋白酶(α l-ΑΤ)、分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)和前elafin的不平衡導致CCffD的各種炎性病癥。患蛋白酶抑制劑α I-抗胰蛋白酶的遺傳缺失的個體發展出嚴重性隨時間增加的氣腫(Laurrel 1，C. B. ;Erikkson, S Scand. J. Clin.Invest. 196315，132-140)。因此，過量的HNE是破壞性的，其導致肺形態分解、損失彈性和肺中導氣管中肺泡附著點的破壞(氣腫)，并且同時增加微脈管滲透性和粘液高分泌(慢性支氣管炎)。專利技術簡述本專利技術提供新化合物，其是HNE的抑制劑，并且用于治療其中HNE活性發揮作用的疾病或病癥。專利技術詳述在一種實施方式中，本專利技術提供式(I)化合物權利要求1.式⑴化合物2.權利要求I要求保護的化合物，其中R2是氫或2-甲磺酰基。3.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中R5氫而R3是3-三氟甲基、3-氯或3-溴。4.前述權利要求中任一項要求保護的化合物，其中R11，R13和R14具有式-。-t-q-Z，其中-,-選自結構(IV)和(V)，其中V1和V2各自獨立地是O、1、2、3或4，而X是具有3-9環成員的二價單環或雙環碳環或雜環殘基，并且Z選自結構(VI)-(XVI)，其中RA，RB，Re，和Rd如權利要求I所定義，而V1，V2，和V3各自獨立地是O、1、2、3或45.前述權利要求任ー項中要求保護的化合物，其中-X1-X2-是-NR19-CO-而R19是甲基。6.前述權利要求中任ー項要求保護的化合物，其是藥學上可接受的鹽形式。7.權利要求I要求保護的化合物，其是本文實施例中任ー項的主題。8.藥物組合物，包含前述權利要求任ー項要求保護的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。9.權利要求8要求保護的藥物組合物，其經調整用于ロ服給藥或通過肺途徑給藥。10.權利要求I至7中任ー項要求保護的化合物，用于治療其中牽涉HNE的疾病或病癥，或者用于制備治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的藥物。11.治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的方法，包括向罹患所述疾病的受試者給藥有效量的權利要求I至7中任ー項要求保護的化合物。12.根據權利要求10的化合物的用途，或根據權利要求11的治療方法，其中所述疾病或病癥是慢性阻塞性肺疾病(COPD)，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肺氣腫，吸煙-誘導的氣腫或囊性纖維化。13.根據權利要求10的用途或根據權利要求11的治療方法，其中所述疾病或病癥是哮喘，鼻炎，牛皮癬，特應性皮炎，非特應性皮炎，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，或腸易激疾病。全文摘要式(I)化合物是中性白細胞彈性酶的抑制劑，其中A是C-R1或N；-X1-X2-是CR15=N-或-NR19-CO-；而R1-R6，R15，R15和R19如權利要求中所定義。文檔編號A61P1/00GK102858774SQ201180011540 公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月10日 優先權日2010年3月12日專利技術者C·愛德華德斯, J·庫拉古斯基, H·芬馳 申請人:奇斯藥制品公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·愛德華德斯，J·庫拉古斯基，H·芬馳，
申請(專利權)人：奇斯藥制品公司，
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