皮膚刺激抑制劑和經皮吸收制劑制造技術

本發明專利技術的目的是提供確認對藥物具有充分的皮膚刺激降低效果的經皮吸收制劑用皮膚刺激抑制劑、及含有該皮膚刺激抑制劑的經皮吸收制劑。本發明專利技術的一實施方式是提供一種皮膚刺激抑制劑，其含有選自膽固醇、膽固醇衍生物和膽固醇類似物中的甾醇化合物，且用于減少由藥物及藥物以外的經皮吸收制劑中使用的配合劑引起的皮膚刺激，所述藥物是選自托特羅定、阿塞那平、比索洛爾、利培酮、尼古丁和西酞普蘭中的1種以上堿性藥物、及其藥學上可接受的鹽。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及皮膚刺激抑制劑、及含有該皮膚刺激抑制劑的經皮吸收制劑。
技術介紹
自皮膚給藥的經皮吸收制劑與注射劑及口服劑相比，優點在于可避免藥物的血中濃度急劇上升，容易使藥物吸收持續，可避免肝臟的首過效應、及顯現副作用時可停止給藥等。另一方面，通過使用經皮吸收制劑給予藥物時，所應用的皮膚有時會產生搔癢、潮紅、起疹、疼痛、濕疹及皮炎等皮膚刺激。 在專利文獻I中記載了通過添加對苯二酚糖苷、泛硫乙胺、氨甲環酸或卵磷脂，可選擇性降低5-羥色胺再攝取抑制劑對皮膚的刺激。另外，專利文獻2中記載了氧化鈦及氫氧化鋁可降低非留體類消炎鎮痛藥對皮膚的刺激。已知具有留體骨架的留體類一般具有抗炎效果，但例如如專利文獻3所記載，膽固醇并不具有抗炎活性。另外專利文獻4中記載了，膽固醇在含有二膦酸鹽的帶型經皮吸收制劑中，具有抑制皮膚刺激性的效果。現有技術文獻專利文獻專利文獻I :特開2007-284378號公報專利文獻2 :特開2007-045738號公報專利文獻3 :特開平4-501415號公報專利文獻4 :國際公開2009/075258號公報
技術實現思路
專利技術要解決的課題然而，以專利文獻I及2的方法，雖可獲得降低皮膚刺激的效果，但僅限于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑以及非留體類消炎鎮痛藥等特定的藥物，且有時降低皮膚刺激的效果并不充分。另外，在專利文獻3記載的經皮吸收制劑中由膽固醇產生的效果，限定于含有二膦酸鹽的經皮吸收制劑，并未確認含有其他藥物的經皮吸收制劑中的降低皮膚刺激的效果O因此，本專利技術的一個目的是提供可對廣泛的藥物具有充分降低皮膚刺激效果的經皮吸收制劑用皮膚刺激抑制劑、以及配合有該皮膚刺激抑制劑的經皮吸收制劑。解決課題的手段本專利技術人等為了解決上述課題反復進行了深入的研究，結果意外地發現，不具有抗炎活性的膽固醇具有可降低因藥物引起的皮膚刺激的作用(抑制作用)，至此完成了本專利技術。S卩，本專利技術的一實施方式是提供一種皮膚刺激抑制劑，其含有選自膽固醇、膽固醇衍生物和膽固醇類似物中的留醇化合物，用于減少由藥物及藥物以外的經皮吸收制劑中使用的配合劑引起的皮膚刺激，所述藥物是選自托特羅定、阿塞那平、比索洛爾、利培酮、尼古丁和西酞普蘭中的I種以上堿性藥物、及其藥學上可接受的鹽。通過該皮膚刺激抑制劑，可對用于廣泛的藥物和/或藥物以外的經皮吸收制劑的配合劑具有充分的降低皮膚刺激效果O用于上述藥物以外的經皮吸收制劑的配合劑，可以是經皮吸收促進劑，且該經皮吸收促進劑選自月桂酸二乙醇胺(LADA)、丙二醇單月桂酸酯和山梨糖醇酐單月桂酸酯時，可獲得特別顯著的降低皮膚刺激效果。本專利技術的其他實施方式是提供含有有效量的上述皮膚刺激抑制劑、上述藥物和/或上述配合劑的經皮吸收制劑。根據該經皮吸收制劑，不會影響藥物的釋放量，且可獲得充分的降低皮膚刺激效果。 上述經皮吸收制劑以經皮吸收制劑的總量為基準，可含有O. I 30質量％的上述皮膚刺激抑制劑。另外，上述經皮吸收制劑中藥物與皮膚刺激抑制劑的質量比可以是30 I 1:10。根據該經皮吸收制劑，可獲得更高的降低皮膚刺激效果。專利技術效果根據本專利技術，可提供對廣泛的藥物具有充分降低皮膚刺激效果的經皮吸收制劑用皮膚刺激抑制劑、及含有該皮膚刺激抑制劑的經皮吸收制劑。附圖說明圖I是表示實驗例4的結果的圖表。圖2是表示實驗例5的結果的圖表。圖3是表示實驗例7的結果的圖表。具體實施例方式(皮膚刺激抑制劑)本專利技術一實施方式的皮膚刺激抑制劑選自膽固醇、膽固醇衍生物及膽固醇類似物。已知膽固醇是(3 β )-膽甾-5-烯-3-醇膽甾-5-烯-3 β -醇，為高等動物細胞膜的必須成分。膽固醇衍生物是指天然或合成的膽固醇衍生物，可舉出例如作為在羥基的部分鍵合有脂肪酸的酯體的酰基膽固醇。另外，膽固醇類似物是指天然或合成的膽固醇類似物，可舉出例如來自植物細胞的谷固醇、豆留醇、巖藻留醇、菠菜留醇、菜油留醇及菜籽留醇等植物甾醇、來自真菌的麥角固醇等。膽固醇、膽固醇衍生物和膽固醇類似物全部被分類為留體類，屬于其中被稱為甾醇(甾體醇)的亞組。皮膚刺激抑制劑可以是這些留醇化合物中的I種或2種以上的組合。根據上述皮膚刺激抑制劑，可降低由藥物、特別是具有產生皮膚刺激傾向的藥物引起的皮膚刺激。對作為表現藥物對皮膚刺激的機理之一的表皮細胞的免疫反應進行了各種研究。表皮細胞會釋放細胞因子、趨化因子、發炎介質及細胞生長因子等許多炎癥誘導物質至細胞外，及通過在細胞上表現細胞因子受體、粘著因子及MHC II型而扮演在皮膚免疫中重要的角色(皮膚免疫手冊(中外醫學社))。例如表皮細胞釋放的炎癥誘導物質(皮膚刺激介質)的介白素(IL) -I a、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-a、GM-CSF, IL-6、IL-7、IL-15、TFG-a、雙向調節因子、HB-EGF, bFGF、VEGF、PDGF、SCF、IFN-P ,IFN-y,TGF-β 、MIP_3a 、IP-9、IP_10、Mig、IL_8、GR0a ,RANTES,MCP-I、TRAC、前列腺素、白三烯、P物質、活性氧及氮氧化物，相當各種各樣，且各自具有復雜的相互作用而調解免疫反應。因此，本說明書中，降低皮膚刺激是指在使用表皮細胞的體外試驗中，由藥物產生前列腺素E2 (PGE2)、IL-I a、IL_6、IL-8等，即皮膚刺激介質的產生減少，和/或在體內試驗中，由藥物產生的紅斑及浮腫等皮膚刺激降低。皮膚刺激可按照例如Draize等人的評價標準(參考文獻Draize JH.等人，J Pharmacol Exp Ther. 1944 ；82 :377-390),評價使用部位的紅斑及浮腫，再以各評點為基準，通過計算皮膚一次刺激指數(Primary IrritationIndex, PU)來評價。另外，本說明書中的皮膚刺激是指將經皮吸收制劑給予局部皮膚時所產生的搔癢、潮紅、起疹、疼痛、濕疹及皮炎等副作用。皮膚刺激抑制劑是與作為用于選自托特羅定、阿塞那平、比索洛爾、利培酮、尼古 丁和西酞普蘭中的I種以上堿性藥物及其藥學上可接受的鹽的藥物和/或藥物以外的經皮吸收制劑的配合劑，一起配合到經皮吸收制劑中。由用于藥物和/或藥物以外的經皮吸收制劑的配合劑引起的對皮膚刺激，可通過上述皮膚刺激抑制劑顯著地降低。上述藥物均為堿性藥物，可作用于受體。本專利技術人認為對由這些堿性藥物產生的皮膚刺激的上述皮膚刺激抑制劑的皮膚刺激降低效果，可能是上述特定的留醇化合物抑制由這些堿性藥物產生的發炎介質。在本說明書中，用于藥物以外的經皮吸收制劑的配合劑是指經皮吸收制劑所含的成分中，藥效成分(也稱“藥物”)以外的成分，雖然根據經皮吸收制劑種類而異，但一般可含有安定劑、表面活性劑、增塑劑、潤滑劑、增溶劑、還原劑、緩沖劑、甜味劑、基劑、揮發助劑、吸收促進劑、共力劑、粘合劑、助懸劑、固化劑、抗氧化劑、光澤劑、香料、效力增強劑、包衣劑、持續化劑、濕潤劑、濕潤調整劑、填充劑、清涼化劑、粘接劑、增強劑、香味劑、著色劑、糖衣劑、等滲劑、軟化劑、乳化劑、粘著劑、增粘劑、粘稠劑、發炎抑制劑、發熱劑、發泡劑、PH調節劑、皮膚保護劑、賦形劑、浮游劑、分散劑、崩解劑、崩解助劑、芳香劑、防潮劑、防腐劑、捕捉劑、保存劑、無痛化劑、誘導劑、溶解劑、溶解助劑、溶劑、脫模劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：隈秀和，新健治，鈴木一弘，間和之助，
申請(專利權)人：久光制藥株式會社，
類型：
國別省市：