本發明專利技術涉及一種以高產率和非常高對映體純度和化學純度制備和/或純化鑒定為A型結晶無水多晶型物形式的化合物(S)-2-[4-(2-氟芐基氧基)芐基氨基]丙酰胺，即拉非酰胺或相應的R-對映異構體與甲磺酸的鹽的新方法，其中所述根基團本上不含具有基因毒性作用的雜質比如(C1-C5)烷基甲磺酸酯，和已知為其潛在的前體的殘留溶劑比如(C1-C5)鏈烷醇或其與低級鏈烷酸形成的酯。所述方法預見(i)從水、丙酮、4-5個碳原子的脂肪族酮或其與水的混合物制備和/或結晶所述鹽，或(ii)用(a)水，(b)水與丙酮或4-5個碳原子的脂肪族酮的混合物，(c)丙酮、4-5個碳原子的脂肪族酮，或其混合物將所述固體鹽淤漿化，或(iii)將所述固體鹽暴露于具有高相對濕度的空氣流中，并且當得到的產物全部或部分由結晶半水合物假多晶型H型結晶組成時，通過使其進行除水將所述產物轉化成無水A型結晶。拉非酰胺甲磺酸鹽或其R-對映異構體的結晶半水合物假多晶型H型是用于獲得不含上述具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其前體的殘留溶劑的結晶無水多晶型物A的有用中間體，并且顯示出具有在設計和發展固體劑型特別是改性釋放制劑方面賦予顯著優點的物理化學特性。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于制備拉非酰胺甲磺酸鹽或其R-對映異構體的方法本專利技術涉及一種用于制備和/或純化(S)-2-丙酰胺，即拉非酰胺(ralfinamide) (Ia))或權利要求1.一種用于制備和/或純化鑒定為A型的結晶無水多晶型物形式的化合物(S)-2-丙酰胺拉非酰胺(Ia)f Γ T I Y拉非酰胺(Ia) 或相應的R-對映異構體(I’a)與甲磺酸的鹽的方法，該化合物顯示出具有以2 Θ度表示的如下主要特征峰的X射線粉末衍射圖案(PXRD)2.如權利要求I所述的方法，其特征在于 (i)所述鹽是通過從選自下述的溶劑的溶液中結晶進行制備或純化的 a)水， b)水與丙酮或4-5個碳原子的脂肪族酮的混合物；或 ( )用選自下述的溶劑將包含非期望量的具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑的固體鹽淤漿化a)水， b)水與丙酮或4-5個碳原子的脂肪族酮的混合物；或 (iii)將包含非期望量的具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑的固體鹽在一定溫度下暴露于具有高相對濕度的空氣流中一段時間，該時間足夠允許除去上面所述具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑； (iv)其中如此得到的鹽的所得的結晶形式為鑒定為H型結晶半水合物假多晶型或所述結晶半水合物假多晶型H型與結晶無水多晶型A型的混合物，所述鑒定為H型結晶半水合物假多晶型顯示出具有以2Θ度表示的主要特征峰的X射線粉末衍射圖案，所述峰位于 4. 09 ；7. 09 10. 06 11. 64 12. 34 ；16. 38 17. 00 17. 47 19. 26 20. 11 20. 63 21. 34 ； 21. 97 ；23. 35 ；23. 86 ；24. 12 ；25. 29 :27. 15 ；27. 61 ；28. 02 ；28. 74 ；29. 62 ；30. 02 ；30. 51 ； 31.29 ；31. 81 32. 89 ；33. 35 :33. 93 ；35. 10 ；35. 39 ；35. 62 ；36. 22 ；38. 91 ；39. 50 ； 和 (v)通過在加熱時除去結晶水，將所述半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全轉變成結晶無水多晶型A型。3.如權利要求I和2中任一項所述的方法，其中所述(C1-C5)烷基甲磺酸酯選自甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸異丙酯。4.如權利要求I至3中任一項所述的方法，其中所述(C1-C5)鏈烷醇選自甲醇、乙醇和異丙醇。5.如權利要求I至4中任一項所述的方法，其中與低級鏈烷酸形成的酯為乙酸酯。6.如權利要求2的步驟(i)a)和權利要求3至5中任一項所述的方法，其中通過從水中結晶相應的鹽或通過相應的游離堿與甲磺酸在水中反應接著結晶而獲得為結晶半水合物假多晶型H型形式的拉非酰胺的甲磺酸鹽或其R-對映異構體，并且通過加熱時除去結晶水將得到的所述H型鹽完全轉化成結晶無水多晶型A型。7.如權利要求2的步驟(i)b)和權利要求3至5中任一項所述的方法，其中通過從水與丙酮或4-5個碳原子的脂肪族酮的混合物中結晶相應的鹽或通過相應的游離堿與甲磺酸在水與丙酮或4-5個碳原子的脂肪族酮的混合物中反應而獲得為結晶半水合物假多晶型H型或其與結晶無水多晶型A型的混合物形式的拉非酰胺的甲磺酸鹽或其R-對映異構體，并且通過加熱時除去結晶水將所述結晶半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全轉化成結晶無水多晶型A型。8.權利要求6和7中任一項所述的方法，其中所述結晶是在H型晶種的存在下進行的。9.如權利要求2的步驟(ii)和權利要求3至5中任一項所述的方法，其中采用選自(a) 7jC，和(b)水與丙酮或4-5個碳原子的脂肪族酮的混合物的溶劑，將包含非期望量的具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑的拉非酰胺甲磺酸鹽的結晶無水多晶型A型或其R-對映異構體固體鹽批料淤漿化，其中得到的產物由結晶半水合物假多晶型H型或其與結晶無水多晶型A型的混合物組成，并且通過加熱時除去結晶水將所述結晶半水合物假多晶型H型或其混合物完全轉化成結晶無水多晶型A型。10.如權利要求2的步驟(iii)和權利要求3至5中任一項所述的方法，其中將包含非期望量的具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑的拉非酰胺甲磺酸鹽或其R-對映異構體的固體鹽批料，在一定溫度下暴露于具有高相對濕度的空氣流中一段時間，該時間足夠允許除去上面所述具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑，其中得到的產物由結晶半水合物假多晶型H型或其與結晶無水多晶型A型的混合物組成，并且通過加熱時除去結晶水將所述結晶半水合物假多晶型H型或其混合物完全轉化成結晶無水多晶型A型。11.如權利要求I的步驟(i)a)和權利要求3至5中任一項所述的方法，其中通過在室溫下蒸發相應鹽的水溶液慢慢地濃縮而獲得結晶無水多晶型A型的拉非酰胺的甲磺酸鹽或其R-對映異構體。12.如權利要求I的步驟(i)c)和權利要求3到5中任一項所述的方法，其中通過從丙酮、4-5個碳原子的脂肪族酮，或其混合物結晶相應的鹽，或通過相應的游離堿與甲磺酸在丙酮、4-5個碳原子的脂肪族酮，或其混合物中反應，獲得結晶無水多晶型A型的拉非酰胺甲磺酸鹽或其R-對映異構體。13.如權利要求I的步驟(ii)c)和權利要求3至5中任一項所述的方法，其中采用選自丙酮、4-5個碳原子的脂肪族酮，或其混合物的溶劑，將包含非期望量的具有基因毒性作用的雜質和/或已知為其潛在的前體的殘留溶劑的結晶無水A型拉非酰胺甲磺酸鹽或其R-對映異構體的固體鹽批料淤漿化。14.如權利要求8所述的方法，其中通過結晶純化拉非酰胺甲磺酸鹽或其R-對映異構體，其包括將比例為3:1至10:1 (w/w)的水和所述鹽的混合物加熱至至多65°C，向溶液中加入半水合物假多晶型H型晶種，將該混合物保持在55°C _65°C至多一小時，然后在2-6小時內將該混合物逐漸冷卻至5°C _15°C，得到所述鹽的結晶半水合物假多晶型H型的沉淀物。15.如權利要求8所述的方法，其中通過下述反應制備拉非酰胺的甲磺酸鹽或其R-對映異構體，其包括在約70°C -90°C下，將相當于化學計量所需量50-70%的量的甲磺酸加入到相應的游離堿在足夠形成水和鹽的比例為3:1至10:1 (w/w)的最終混合物的量的水中的懸浮液或乳液中，形成溶液，和接著，通過將溫度保持在約60°C -70°C下加入化學計量補充量的甲磺酸(或小量過量或欠量至多3摩爾％)，在55°C _65°C下，將半水合物假多晶型H型晶種加入到該溶液中，然后，逐漸降低溫度至約5°C -15°C,以完成該鹽的結晶半水合物假多晶型H型的結晶。16.如權利要求8所述的方法，其中通過下述反應制備拉非酰胺的甲磺酸鹽或其R-對映異構體，其包括在室溫下，將拉非酰胺游離堿或其R-對映異構體，加入到包含等分子量(或小量過量或欠量至多3摩爾％)的甲磺酸的水溶液中，其中水和所述酸的比例足夠形成水和鹽的比例為3:1至10:l(w/w)的最終混合物，將該混合物加熱至65°C -70°C，在60°C _65°C下，將半水合物假多晶型H型晶種加入到得到的溶液中，然后，逐漸冷卻該混合物至約5°C本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·喬達諾，E·瓦爾德沃杰爾，
申請(專利權)人：紐朗制藥有限公司，
類型：
國別省市：
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