多肽及其鹽的制備制造技術

本發明專利技術涉及制備多肽的方法。本發明專利技術還提供了制備乙酸格拉替雷的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及制備多肽的方法。更具體地，本專利技術涉及制備乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)的方法。
技術介紹
名稱為“乙酸格拉替雷”(曾用名共聚物-I)的藥物在化學上為L-谷氨酸(L-glutamic acid)、L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的無規聚合混合物的乙酸鹽。其具有下式(I)的結構和化學式。(Glu, Ala, Lys, Tyr) x · XCH3COOH(C5H9NO4 · C3H7NO2 · C6H14N2O2 · C9H11NO3) x · XC2H4O2 式⑴乙酸格拉替雷為人工多肽的乙酸鹽，包含四種天然氨基酸L_谷氨酸、L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸，它們的平均摩爾分數分別為O. 141,0. 427,0. 095和O. 338。乙酸格拉替雷的平均分子量為5，000-9, 000道爾頓。乙酸格拉替雷是Teva以COPAXONE. 銷售的可注射藥物制品的活性成分，此制品可降低患有復發緩解型多發性硬化癥(RRMS)的患者的復發頻率。美國專利5，800，808公開了制備共聚物_1的方法，包括使受保護的共聚物_1與氫溴酸反應以形成三氟乙酰基共聚物-1，隨后將此三氟乙酰基共聚物-I與哌啶水溶液反應以形成共聚物-1，并純化所得到的共聚物-I。美國專利7，495，072公開了制備乙酸格拉替雷的方法，包括共聚酪氨酸、丙氨酸、Y -芐基谷氨酸酯和N-三氟乙酰基賴氨酸的N-羧酸酐以形成受保護的多肽，將此受保護的多肽在乙酸溶液中用預處理的氫溴酸去保護以形成三氟乙酰基乙酸格拉替雷，隨后將此三氟乙酰基乙酸格拉替雷與哌啶水溶液反應以形成乙酸格拉替雷的溶液，并純化此乙酸格拉替雷。美國專利7，294，719B2中討論了氨基酸N-羧酸酐的制備，包括將氨基酸、其衍生物如酯和它們的鹽與羰基化試劑如碳酰氯反應。美國專利7，049，399公開了制備多肽I (包括在多肽I中無規排列的L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸)或其藥學上可接受鹽的方法，其在單一步驟中通過將受保護的共聚物6或其鹽去保護以提供多肽I或其藥學上可接受的鹽。美國專利申請2006/0172942A1公開了制備多肽的乙酸鹽的混合物的方法，每種多肽由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸組成。美國專利申請2008/0021200A1公開了制備乙酸格拉替雷的方法，其通過聚合L-酪氨酸的N-羧酸酐、L-丙氨酸的N-羧酸酐、受保護的L-谷氨酸的N-羧酸酐和N-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸的N-羧酸酐以形成受保護的格拉替雷，隨后用酸處理此受保護的格拉替雷以形成格拉替雷。國際專利公布WO 2009/016643A1公開了制備藥物中使用的共聚物_1部分(乙酸格拉替雷，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸以約O. 141,0. 427,0. 095和O. 338的摩爾比組成的多肽的混合物)的方法。仍需要以經濟且環保的方式來制備包含高純度乙酸格拉替雷的多肽的改進方法。
技術實現思路
一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽；(b)使所述受保護的多肽與酸反應；(C)將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理；和 (d)使步驟(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟 (a)聚合選自L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸(L-glutamate)和L-賴氨酸的受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽；(b)使所述受保護的多肽與酸反應；(C)將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備格拉替雷或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合由L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸組成的受保護氨基酸的混合物以形成受保護的格拉替雷；(b)使所述受保護的格拉替雷與酸反應；(C)將步驟(b)中獲得的受保護的格拉替雷用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的格拉替雷與堿反應，以形成格拉替雷或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽；(b)使所述受保護的多肽與在乙酸中的氫碘酸和次磷酸的混合物反應；(c)將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合選自L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸的受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽；(b)使所述受保護的多肽與在乙酸中的氫碘酸和次磷酸的混合物反應；(c)將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備格拉替雷或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合由L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸組成的受保護氨基酸的混合物以形成受保護的格拉替雷； (b)使所述受保護的格拉替雷與在乙酸中的氫碘酸和次磷酸的混合物反應；(c)將步驟(b)中獲得的受保護的格拉替雷用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的格拉替雷與堿反應，以形成格拉替雷或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽；(b)使所述受保護的多肽與包含氫碘酸和次磷酸的酸反應；(C)將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合選自L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸的受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽；(b)使所述受保護的多肽與包含氫碘酸和次磷酸的酸反應；(c)將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備格拉替雷或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合由L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸組成的受保護氨基酸的混合物以形成受保護的格拉替雷；(b)使所述受保護的格拉替雷與包含氫碘酸和次磷酸的酸反應；(c)將步驟(b)中獲得的受保護的格拉替雷用試劑處理；和(d)使步驟(C)中獲得的受保護的格拉替雷與堿反應，以形成格拉替雷或其藥學上可接受的鹽。一方面，本專利技術提供一種制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，其包括單獨或按所述順序的一個或多個以下步驟(a)聚合受保護氨基酸的混合物以形成受保護的本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.04.27 IN 1166/CHE/2010;2010.05.27 IN 1457/CHE1.用于制備多肽或其藥學上可接受鹽的方法，包括 (a)聚合受保護氨基酸的混合物以形成受保護的多肽； (b)使所述受保護的多肽與酸反應； (c)可選地，將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理以減少分子雜質的含量；和 (d)使步驟(b)或(C)中獲得的受保護的多肽與堿反應，以形成多肽或其藥學上可接受的鹽。2.權利要求I的方法，其中所述氨基酸為L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸。3.權利要求I的方法，其中所述多肽為格拉替雷。4.權利要求1-3之一的方法，其中所述受保護的氨基酸為氨基酸N-羧酸酐。5.權利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的一種或多種乙酸、丙酸、丁酸、鹽酸、溴化氫、氟化氫、碘化氫、甲磺酸、三氟甲磺酸、亞磷酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和連二磷酸。6.權利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的兩種或多種乙酸、丙酸、丁酸、鹽酸、溴化氫、氟化氫、碘化氫、甲磺酸、三氟甲磺酸、亞磷酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和連二磷酸。7.權利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的兩種或多種乙酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫和連二磷酸。8.權利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的至少一種鹽酸、溴化氫、碘化氫、硫酸和連二磷酸。9.權利要求1-3之一的方法，其中所述試劑包括以下物質中的一種或多種硫代硫酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、活化碳纖維、離子交換樹脂、銀鹽和碳酸氫鈉。10.權利要求1-3之一的方法，其中所述堿為有機堿。11.權利要求1-3之一的方法，其中所述堿為無機堿。12.權利要求1-3之一的方法，其中所述堿包括哌啶。13.用于制備格拉替雷或其藥學上可接受鹽的方法，包括 (a)聚合受保護氨基酸L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-賴氨酸的混合物以形成受保護的格拉替雷； (b)使所述受保護的格拉替雷與酸反應； (c)可選地，將步驟(b)中獲得的受保護的多肽用試劑處理以減少分子雜質的含量...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R·R·克維斯，S·K·斯瑞瓦桑，B·戴維，S·K·甘達瓦迪，K·拉瑪薩米，Y·K·K·科馬拉沃盧，K·C·瓦拉納西，R·博查，P·R·康澈，L·R·卡塔，R·夏瑪，S·奈卡盧普，
申請(專利權)人：雷迪博士實驗室有限公司，雷迪博士實驗室公司，
類型：
國別省市：