本發明專利技術公開了式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物：Q-G-A-L-B-W????(I)，其抑制含RNA病毒，特別是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本發明專利技術的化合物干擾丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒劑。本發明專利技術進一步涉及用于施用于患有HCV感染的患者的包含上述化合物的藥物組合物。本發明專利技術還涉及通過施用包含本發明專利技術的化合物的藥物組合物在個體中治療HCV感染的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新的抗病毒劑。更具體地，本專利技術涉及能抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的組合物、抑制HCV病毒復制的方法、治療或預防HCV感染的方法以及制備所述化合物的方法。
技術介紹
HCV感染是全世界人類肝病的主要原因。在美國，估計450萬美國人慢性感染HCV。盡管只有30%的急性感染是具有癥狀的，但是超過85%的被感染個體發展為慢性、持續性感染。1997年，美國HCV感染的治療費用已被估計為54. 6億美元。在全世界估計超過2億人被慢性感染。HCV感染是所有慢性肝病的40-60%和所有肝臟移植的30%的原因。在美國，慢性HCV感染導致所有肝硬化、終末期肝病和肝癌的30%。CDC估計，到2010年HCV造成的死亡人數將最少増加至每年38，000人。由于病毒表面抗原的高度變異性、多種病毒基因型的存在以及所證實的免疫特異性，在不久的將來開發成功的疫苗是不可能的。α-干擾素(単獨使用或與利巴韋林組合使用)自從被批準用于治療慢性HCV感染后已經得到廣泛應用。然而，該治療常伴有不良的副作用流行性感冒樣癥狀、白細胞減少、血小板減少、干擾素所致的抑郁以及利巴韋林誘導的貧血(Lindsay, K. L. (1997)Hepatology 26(suppl I) :71S_77S)。與其它 5 種主要HCV基因型導致的感染相比，該治療對HCV基因型I導致的感染(其構成了發達市場中所有HCV感染的約75% )不太有效。不幸的是，只有約50-80%的患者對該治療應答(通過血清HCV RNA水平的降低以及肝酶的正?；瘉頊y量)，并且50-70%的應答者在停止治療的6個月內復發。最近，隨著聚こニ醇化干擾素(Peg-IFN)的引進，初始和持續的應答率都已經大大改善，Peg-IFN和利巴韋林的組合治療構成了治療的金標準。然而，與組合治療相關的副作用以及基因型I患者應答的受損為改善該疾病的控制提供了機會。HCV在1989年首次通過分子克隆被鑒定(Choo，Q-L等人(1989) Science 244 359-362)，現在被廣泛接受為輸血后非甲非こ型肝炎(NANBH)最常見的致病物(Kuo，G等人(1989) Science 244:362-364)。由于其基因組結構和序列同源性,該病毒被指定為黃病毒科家族的新屬。與黃病毒科的其它成員如黃病毒屬(例如黃熱病病毒和登革熱病毒1-4型)和瘟病毒屬(例如牛病毒性腹瀉病毒、搖羊毛者病病毒和經典豬瘟病毒(classicswine fever virus))相似(Choo, Q-L 等人(1989) Science 244 :359-362 ；Miller, R. H.和R. H. Purcell (1990)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 :2057-2061)，HCV 是含有正極性的單鏈RNA分子的包膜病毒。HCV基因組約9. 6千堿基(kb)，具有約340堿基的長的、高度保守的非加帽的5'非翻譯區(NTR)，其作為內核糖體進入位點(IRES)發揮功能(Wang CY等人“RNA假結是位于丙型肝炎病毒5’非編碼區RNA內的內核糖體進入位點的ー個必要的結構要素(An RNA pseudoknot is an essential structural element of tne internalribosome entry site located within the Hepatitis C virus 5! noncoding regionRNA)-A Publication of RNA Society. 1 (5) :526_537，1995 年 7 月)。該要素之后是編碼單長可讀框(ORF)的區域，其編碼包含結構和非結構病毒蛋白的約3000個氨基酸的多肽。當進入細胞的細胞質后，該RNA被直接翻譯成包含結構和非結構病毒蛋白的約3000個氨基酸的多肽。該大型多肽隨后通過宿主和病毒編碼的蛋白酶的組合被加工成各結構和非結構蛋白(Rice,CM. (1996),B. N. Fields,D. M. Knipe和P. M. Howley (編輯)Virology第2版，p931-960 ；Raven Press, N. Y.)。有三種結構蛋白-C、El和E2。P7蛋白的功能未知，該蛋白由高度可變的序列構成。有多種非結構蛋白。NS2是鋅離子依賴性金屬蛋白酶(zinc-dependent metalloproteinase),其與NS3蛋白的一部分聯合發揮功能。NS3合并了兩個催化功能(獨立于它與NS2的聯合)在N-端末端的絲氨酸蛋白酶(其需要NS4A作為輔因子)和在羰基端的ATP酶依賴性解旋酶功能。NS4A是緊密結合的但非共價的絲氨酸蛋白酶輔因子。NS5A是膜錨定磷蛋白，其以基礎磷酸化(56kDa)和高度磷酸化(58kDa)的形式存在。盡管其功能還沒有完全闡明，但NS5A被認為在病毒復制中很重要。HCV的NS5B蛋白(591 個氨基酸，65kDa) (Behrens, S. E.等人(1996)EMBO J. 1512-22)編碼 RNA 依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性，含有其它RNA病毒聚合酶中存在的規范基序。NS5B蛋白類內(在Ib分離物間約95-98%的氨基酸(aa)同一性)和類間(在基因型Ia和Ib分離物之間約85%的aa同一性)都相當保守。HCV NS5B RdRp產生感染性子代病毒體的活性的本質已經在黑猩猩中得到正式證明(A. A. Kolykhalov 等人(2000) Journal of Virology, 74 (4)2046-2051)。因此，人們預期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA復制)對于治療HCV感染是有用的。在長ORF末端的終止密碼子之后，有一個大致由三個區域組成的3' NTR :在各種基因型之間保守性差的約40個堿基的區域，可變長度的poly (U)/聚嘧啶段，以及也被稱為“3' X-尾”的高度保守的98個堿基的單元(Kolykhalov, A.等人(1996) J. Virology70 :3363-3371 ；Tanaka, T.等人(1995)Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749 ;Tanaka,T.等人(1996)J. Virology 70 :3307-3312 ;Yamada，N.等人(1996)Virology 223 255-261)。預期3' NTR形成穩定的ニ級結構，其對HCV在黒猩猩中的生長是必須的，并被認為在啟動和調節病韋RNA復制中發揮功能。需要選擇性抑制HCV病毒復制的對治療HCV感染的患者有用的化合物。特別是，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白在例如Tan，S. -L.，Katzel,M. G. Virology 2001，284，I 以及 Rice，C. M. Nature2005，435，374 中有描述。基于以上所述，非常需要鑒定具有抑制HCV的能力的化合物。專利技術概述本專利技術涉及下文所述的新的抗病毒化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及在需要這類治療的受試者中使用所述化本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.01.25 US 61/297,918;2010.03.16 US 61/314,3041.式⑴的化合物 Q-G-A-L-B-W (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中 A和B各自獨立地不存在或者是單環或多環的基團，其各自獨立地選自芳基、雜芳基、雜環基、C3-C8環烷基和C3-C8環烯基，所述各基團任選被取代； L不存在或者是脂族基團； 其中A、B和L中至少一個是存在的； W選自2.權利要求I的化合物，其中L選自O、-NH-,-C(O)-, -C(O)NH-, C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基以及-(C1-C4烷基)-NH- (C1-C4烷基)_，其各自任選被取代；或其藥學上可接受的鹽。3.權利要求I的化合物，其是式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物4.權利要求3的化合物，其中 L各自不存在或選自O、-C(O)NH-, -(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)-、雜環基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自任選被取代； A和B各自獨立地不存在、是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；或者作為替代選擇，A、L和B —起形成選自下列基團之一的連接基5.權利要求I的化合物，其是式(Ilia)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物6.權利要求I的化合物，其是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物7.權利要求I的化合物，其是式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)或(Vf)的化合物8.權利要求I的化合物，其是式(VIa)或(VIb)的化合物9.權利要求I的化合物，其選自10.權利要求I的化合物，其選自下面的表中匯編的化合物1-376 化合物1-21911.藥物組合物，其包含權利要求I所述的一種化合物或化合物的組合或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。12.抑制含RNA病毒的復制的方法，其包括使所述病毒與治療有效量的權利要求I所述的一種化合物或化合物的組合或其藥學上可接受的鹽接觸。13.治療或預防由含RNA病毒導致的感染的方法，其包括給需要這類治療的患者施用治療有效量的權利要求I所述的一種化合物或化合物的組合或其藥學上可接受的鹽。14.權利要...
【專利技術屬性】
技術研發人員：邱遙齡，王策，彭小文，應律，曹暉，柯日新，
申請(專利權)人：埃南塔制藥公司，
類型：
國別省市：
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