丙型肝炎病毒抑制劑制造技術

本發明專利技術涉及下式(I)的用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。亦公開含有此類化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】本專利技術涉及下式(I)的用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。亦公開含有此類化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法?！緦＠f明】丙型肝炎病毒抑制劑相關申請的交叉引用本申請主張2011年5月12日提交的美國臨時申請序列號61/485，224的權益。本專利技術總體上涉及抗病毒化合物，且更具體而言涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白質的功能的化合物、包含這些化合物的組合物及抑制NS5A蛋白質的功能的方法。HCV為一種主要的人類病原體，其在世界范圍內感染估計1.7億人-大致為受I型人類免疫缺陷病毒感染的數目的五倍。相當大部分的這些HCV感染個體發展為嚴重的進行性肝病，包括肝硬化及肝細胞癌。目前采用聚乙二醇化干擾素與利巴韋林(ribavirin)的組合的HCV護理標準在獲得持續病毒反應方面成功率并非最佳且導致許多副作用。因此，顯而易見且盼望已久，需要開發可解決該尚未滿足的醫學需求的有效療法。HCV為一種正鏈RNA病毒?；谒贫ǖ陌被嵝蛄械谋容^及5’非翻譯區的廣泛類似性，已將HCV分類為黃病毒(Flaviviridae)科中的獨立屬。所有黃病毒科成員均具有包膜病毒粒子，這些病毒粒子含有經由翻譯單個、不間斷的開放閱讀框而編碼所有已知病毒特異性蛋白質的正鏈RNA基因組。由于所編碼的缺乏校正(proof-reading)能力的RNA依賴性RNA聚合酶的高錯誤率，因此在整個HCV基因組中在核苷酸及所編碼的氨基酸序列內發現顯著的異質性。已表征至少六種主要基因型，且已描述多于50種亞型，其分布在世界范圍內。HCV遺傳異質性的臨床意義已表明，在單一療`法治療期間，易發生突變，因此，需要使用其它治療選項?；蛐蛯Πl病機制及療法的可能的調節作用仍難以捉摸。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸且具有編碼具有約3000個氨基酸的單個大聚合蛋白質的單個開放閱讀框(ORF)。在受感染細胞中，該聚合蛋白質在多個位點處被細胞及病毒蛋白酶裂解而產生結構蛋白質及非結構(NS)蛋白質。在HCV的情況下，成熟非結構蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A&NS5B)的產生通過兩種病毒蛋白酶來實現。認為第一種為金屬蛋白酶，其在NS2-NS3連接處裂解；第二種為在NS3的N末端區域內含有的絲氨酸蛋白酶(在本文中亦稱為NS3蛋白酶)且其介導NS3下游的所有后續的順式(在NS3-NS4A裂解位點處)與反式(對于剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點)裂解。NS4A蛋白質似乎通過充當NS3蛋白酶的輔因子以及輔助NS3和其它病毒復制酶組分的膜定位而發揮多種功能。NS3-NS4A復合物的形成對于導致裂解事件的蛋白質水解效率提高的恰當蛋白酶活性是必需的。NS3蛋白質亦展現核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (在本文中亦稱為HCV聚合酶)為復制酶復合物中的RNA依賴性RNA聚合酶，其涉及HCV及其它HCV蛋白質(包括NS5A)的復制。需要選擇性抑制HCV病毒復制的可用于治療HCV感染患者的化合物。具體而言，需要有效抑制NS5A蛋白質的功能的化合物。HCV NS5A蛋白質例如描述于以下參考文獻中:S.L.Tan 等人，Virology, 284:1-12 (2001) ；K.-J.Park 等人，J Biol.Chem.,30711-30718 (2003) ；T.L.Tellinghuisen等人，艙iare, 435，374 (2005) ；R.A.Love等人，7； Virol, 83，4395 (2009) ；N.Appel 等人，7； Biol.Chem., 281，9833 (2006)；L.Huang, J.Biol.Chem., 280, 36417 (2005) ；C.Rice 等人，TO 2006093867。 在第一方面，本專利技術提供一種式(I)化合物【權利要求】1.一種式(I)的化合物 2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L為 3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L選自 4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L為鍵。5.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A和A’各為 6.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X和X’各為￡>) 7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: η為I或2 ; s為1、2或3 ;和Y選自 0、CH2、CHR4 和 C(R4)2158.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: η為I ; s為1、2或3 ;和Y選自 CH2、CHR4 和 C(R4)2159.權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R和R’各為(NITRd)烷基，其中各(NITRd)烷基的烷基部分經雙環烷基、稠合雙環雜環基、環烷基取代的雜環基或螺環雜環基取代，其中所述雙環烷基和所述雙環雜環基任選經一個或兩個鹵素基團取代。10.權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各(NReRd)烷基的烷基部分經螺環雜環基取代，其中螺環雜環基為經由一個單一碳原子鄰接至三元飽和碳環的含有一個氧原子的六元飽和環。11.一種化合物，其選自: (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮雜雙環己燒 _3，2- 二基(1- ((IR, 3s, 5S) -6, 6- 二氣雙環己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))雙氨基甲酸二甲酯(非對映異構體I); (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮雜雙環己燒 _3，2- 二基(1- ((IR, 3s, 5S) -6, 6- 二氣雙環己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))雙氨基甲酸二甲酯(非對映異構體2)； (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮雜雙環己燒 _3，2- 二基(1- ((IR, 3s, 5S) -6, 6- 二氣雙環己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))雙氨基甲酸二甲酯(非對映異構體3)； (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮雜雙環己燒 _3，2- 二基(1- ((IR, 3r, 5S) -6, 6- 二氣雙環己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))雙氨基甲酸二甲酯(非對映異構體I); (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮雜雙環己燒 _3，2- 二基(1- ((IR, 3r, 5S) -6, 6- 二氣雙環己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))雙氨基甲酸二甲酯(非對映異構體2)； (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮雜雙環己燒 _3，2- 二基(1- ((IR, 3r, 5S) -6, 6- 二氣雙環己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))雙氨基甲酸二甲酯(非對映異構體3)； (4，4’ -聯苯二基雙(1H-咪唑-4，2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式(I)的化合物(I)，或其藥學上可接受的鹽，其中L選自鍵、、和；A和A“獨立地選自、、、和；條件是A和A“中的至少一個不為；其中“”表示連接至X和X“的連接點且“”表示連接至L的連接點；且其中：Z為任選含有一個、兩個或三個氮原子的6元芳環；R2選自氫、烷基和鹵素；和R3選自氫、烷氧基、烷基、氰基、鹵素和鹵烷氧基；X和X“獨立地選自和；其中各基團被繪制為碳原子連接于A或A“且氮原子連接于羰基，且其中：n為0、1或2；s為0、1、2、3或4；Y選自Si(R4)2、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4和C(R4)2；條件是當n為0時，Y選自CH2、CHR4和C(R4)2；和各R4獨立地選自烷氧基、烷基、芳基、氰基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、?NRaRb和硫烷基，其中所述烷基可任選與環上的另一碳原子形成稠合三元至六元環或橋聯四元或五元環；或可任選與其所連接的碳形成螺環三元至六元環，其中所形成的各個環體系任選含有一個或兩個氧原子，且其中所形成的各個環體系任選經一個或兩個獨立地選自烷基和鹵素的基團取代；條件是當Y為NR4時，R4不為鹵素、羥基或?NRaRb；R為(NRcRd)烷基，其中所述(NRcRd)烷基的烷基部分經雙環烷基、稠合雙環雜環基、環烷基取代的雜環基、乙烯基環烷基、雜環基乙烯基、氧代基環烷基或螺環雜環基取代，其中所述雙環烷基、雙環雜環基、氧代基環烷基和螺環雜環基任選經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵素和鹵烷基的基團取代；R“為(NRcRd)烷基，其中所述(NRcRd)烷基的烷基部分任選經雙環烷基、稠合雙環雜環基、環烷基取代的雜環基、乙烯基環烷基、雜環基乙烯基、氧代基環烷基或螺環雜環基取代，其中所述雙環烷基、雙環雜環基、氧代基環烷基和螺環雜環基任選經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵素和鹵烷基的基團取代；Ra和Rb獨立地選自氫和烷基；Rc和Rd獨立地選自氫、烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺?；?、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、環烷基、環烷氧基羰基、環烷基磺酰基、甲?；?、鹵烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、?C(NCN)OR““和?C(NCN)NRxRy，其中R““選自烷基和未取代的苯基，且其中所述芳基烷基、所述芳基烷基羰基、所述雜環基烷基和所述雜環基烷基羰基的烷基部分進一步任選經一個?NReRf基團取代；且其中所述芳基和所述芳基烷氧基羰基、所述芳基烷基、所述芳基烷基羰基、所述芳基羰基、所述芳基氧基羰基和所述芳基磺?；姆蓟糠?、所述雜環基和所述雜環基烷氧基羰基、所述雜環基烷基、所述雜環基烷基羰基、所述雜環基羰基和所述雜環基氧基羰基的雜環基部分進一步任選經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基和硝基的取代基取代；Re和Rf獨立地選自氫、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的環烷基、未取代的(環烷基)烷基、未取代的雜環基、未取代的雜環基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基；和Rx和Ry獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的環烷基、未取代的雜環基和(NRx“Ry“)羰基，其中Rx“和Ry“獨立地選自氫和烷基。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳琦，OD羅佩斯，JA本德，王敢，VN阮，JF卡多，NA米恩威爾，M貝勒馬，
申請(專利權)人：百時美施貴寶公司，
類型：
國別省市：