一種蘭索拉唑中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種蘭索拉唑中間體的制備方法，包括以下步驟：將三氟乙醇、2,3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本發明專利技術以2,3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，無需引入其他溶劑，避免了分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，簡化了反應后處理步驟；采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，使得反應后處理簡單，安全程度高，成本較低且收率高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，尤其涉及。
技術介紹
蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑(Omeprazole)之后的第二個質子泵抑制齊U，由日本武田公司研制，并于1991年在法國上市，它對于胃十二指腸潰瘍和反流性食管炎有明顯的治療作用。目前，蘭索拉唑主要是通過以下路線合成，其中，2，3-二甲基-4-三 氟乙氧基吡啶-N-氧化物是合成蘭索拉唑的關鍵中間體，即下述合成路線中的化合物(4)NO2OCH2CF3OCHfF3f、fCH3—廣、，3— |^fCH3 人:CH3 N CH3CH3jjr CH3'ψ 'CH3 、Ν少、、CH2OH OO (1)(2)ν3)(4) OCH2CF3 OCH2CF3OCH3CF3_^(I 3_Y 3 Γ|Υ 3O、νΖ 'CH2ClN C 、Ν·^^ μ2 HH2 Η現有技術公開了多種2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的制備方法，主要是由2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與三氟乙醇反應得到。如研究人員公開了采用2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與三氟乙醇以I :10的大摩爾比反應llh-13h制備2，3_ 二甲基_4_ 二氣乙氧基卩比卩定-N-氧化物的方法(化學世界44 (8) 432-434, 2003),該方法收率可提高到89%，但由于三氟乙醇用量太大，導致成本較高。又如美國專利US6262098公開的制備2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的方法，首先用三氟乙醇和叔丁醇鉀反應生成三氟乙醇鉀，然后再與2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物進行取代反應，最后通過柱層析純化后得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物純品。該方法需要使用柱層析法對產物進行提純，提純難度大，產品收率低，在一定程度上限制了工業化規模的擴大；同時，叔丁醇鉀和三氟乙醇反應后產生叔丁醇，叔丁醇沸點(82. 5°C)與三氟乙醇沸點(73°C )相近，因此回收的三氟乙醇混有叔丁醇，不能直接套用到下一步的反應中，導致了廣品成本的提聞。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術要解決的技術問題在于提供，無需復雜后處理、收率高。本專利技術提供了，包括以下步驟a)將三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。優選的，所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物選自2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3- 二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一種。優選的，所述無機堿性化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣中的一種或幾種。更優選的，所述無機堿性化合物選自碳酸鉀。·優選的，所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與無機堿性化合物的摩爾比為I:(O. 5 2. 5)。優選的，所述回流反應的溫度為65°C 85°C，回流反應的時間為3tTl2h。優選的，所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物按照以下方法制備I)將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物。優選的，所述氫鹵酸選自鹽酸、氫溴酸和氫碘酸中的任意一種。優選的，所述步驟I)具體包括11)將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液；12)將所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶_N_氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲燒萃取得到2，3- 二甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物。優選的，所述步驟a)具體包括al)將三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應得到反應混合液；a2)將所述反應混合液中的三氟乙醇除去，得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；a3)向所述2，3_ 二甲基_4_三氟乙氧基吡啶_N_氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物。與現有技術相比，本專利技術以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與三氟乙醇為原料，在無機堿性化合物存在的條件下回流反應得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，無需柱層析純化、回收催化劑等復雜后處理即可直接進行下步蘭索拉唑的制備。其中，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，這樣避免了引入其他溶劑，無需分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，使得三氟乙醇容易回收利用，簡化了反應后處理步驟，并且還降低了成本；本專利技術直接以2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，并且避免了使用危險程度大、價格昂貴的氫化鈉、叔丁醇鉀等，使得反應條件溫和，安全程度高，成本較低且收率高；將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物轉化為2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物后再進行親核取代反應制備2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，避免了硝基物與堿性物質的直接接觸導致反應爆炸的危險，使得反應的安全性大大提高。本方法具有操作簡便、安全性高、收率高、成本低的優點，具有很好的工業化應用前景。具體實施方式 本專利技術提供了，包括以下步驟a)將三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本專利技術以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與三氟乙醇為原料，在無機堿性化合物存在的條件下回流反應得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，無需柱層析純化、回收催化劑等復雜后處理即可直接進行下步蘭索拉唑的制備。其中，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，這樣避免了引入其他溶劑，無需分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，使得三氟乙醇容易回收利用，簡化了反應后處理步驟，并且還降低了成本；本專利技術直接以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，并且避免了使用危險程度大、價格昂貴的氫化鈉、叔丁醇鉀等，使得反應條件溫和，安全程度高，成本較低且收率高。本專利技術以三氟乙醇為原料，對所述三氟乙醇沒有具體要求，可以為一般市售，性狀為無色液體。本專利技術以無機堿性化合物為原料，所述無機堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣，優選為碳酸鉀。本專利技術以2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，其具有式(I)結構 X f CH; i OX=Cl’BrJ(I)；在本專利技術中，所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物優選為2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3- 二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一種，更優選為2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物。本專利技術對所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物的來源沒有特殊限制，可以從市場上購買，也可以按照以下方法制備本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種蘭索拉唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：a）將三氟乙醇、2,3？二甲基？4？鹵吡啶？N？氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2,3？二甲基？4？三氟乙氧基吡啶？N？氧化物。

【技術特征摘要】
1.ー種蘭索拉唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a)將ニ氟こ醇、2，3- ニ甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物和無機喊性化合物混合后，進行回流反應，得到2，3- ニ甲基-4- ニ氟こ氧基卩比唳-N-氧化物。2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物選自2，3-ニ甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3-ニ甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3-ニ甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意ー種。3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿性化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣中的ー種或幾種。4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿性化合物選自碳酸鉀。5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與無機堿性化合物的摩爾比為I: (O. 5^2. 5)。6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述回流反應的溫度為65°C^85°C,回流反應的時間為3tTl2h。7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物按照以下方...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宋偉國，高東圣，董良軍，楊磊，夏艷，呂偉香，田梅，王偉，劉東，
申請(專利權)人：壽光富康制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：