一種整體釋放的補陽還五控緩釋制劑及其制備方法技術

本發明專利技術提供一種能使補陽還五控緩釋制劑多成分整體受控釋放的制備方法。該控緩釋制劑利用滲透壓、膜控釋原理制成各種類型的控緩釋制劑。采用補陽還五全方提取物加入淀粉、糊精、水溶性高分子聚合物和高滲物等輔料制成片芯，外面用含有致孔劑的水不溶性聚合物溶液進行包衣，打孔制得滲透泵片；采用高分子材料與致孔劑制得微孔膜包衣片；采用膜控釋材料制得控緩釋微丸、微球、小片，或裝入硬膠囊殼制得的硬膠囊劑。本發明專利技術還提供一種由本發明專利技術方法得到的整體釋放的補陽還五控緩釋制劑，其可做到多成分的整體受控釋放藥物，能延長藥物的作用時間，減少給藥次數，提高臨床病人用藥的順應性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，涉及ー種中藥復方的控緩釋制劑，特別是涉及經典名方補陽還五湯方劑的多成分藥物整體控緩釋制劑及其制備方法。
技術介紹
補陽還五湯首載于清代王清任《醫林改錯》，全方由黃芪60g，當歸9g，川芎6g，赤芍9g，桃仁9g，紅花9g，地龍9g組成，具有補氣、通絡的功能，后來的研究進ー步表明其在抗血栓、抗衰老、抗腦栓血、抗血脂及調節免疫功能方面有預防和治療的作用，特別是在缺血性腦中風(腦梗死)急性發作期及中風前期和恢復期均能起很好的預防和治療作用，且該方譜動學的總量統計矩半衰期為7小時，所適用的患者多數服藥比較困難，適宜制備成控緩釋制劑，延長藥物作用時間，減少病人服藥次數，使其能夠更好 順應臨床需求，具有極大的臨床用藥意義及市場價值。現有技術中以補陽還五方為基礎，進行加減一味或多味藥材，開發新的藥理活性和臨床應用的研究較多，以傳統的補陽還五湯劑為基礎，對其進行劑型改進，如膠囊、軟膠囊、注射液、消栓速溶沖劑等。在申請號為200710020874. 3的中國專利中提到補陽還五湯緩釋劑型，但申請文件中并未給出任何實現該劑型的技術方案。事實上，制備中藥復方的控緩釋制劑仍有許多問題需要解決，而制備能夠多種成分同步受控釋放的控緩釋制劑更需要克服許多技術難題，以及其評價體系的復雜性也有待進ー步探索。目前，單成分控緩釋制劑制備技術日漸成熟，中藥控緩釋制劑的研究雖然越來越多，但其研究仍尚處于初始階段，研究深度不夠。由于中藥成分作用機理、總量藥物動力學、總量控緩釋制劑エ藝核心技木、總量質量評價體系、中藥材質量穩定等一系列與中藥復方控緩釋制劑制備技術攸關問題尚未完全廓清，真正成熟上市的中藥控緩釋制劑較少，大部分為單成分品種，體現中藥復方用藥的控緩釋釋制劑更無。中藥多屬復方用藥，是多種成分相互配伍，多作用、多途徑、多靶點、多層次的綜合作用結果，其療效由各成分的藥物動力學參數、藥物構成比及效應系數共同決定。然各成分的效應系數由其理化性質決定，為一定值，無需受控，故要制備中藥復方成合符原方要求的控緩釋制劑，則應對各成分的藥物動力學參數與藥物構成比進行整體控制。藥物動力學參數分配置與輸入參數，控緩釋制劑只能改變輸入參數，也就是吸收平衡常數，而中藥復方多成分藥物動力學參數因相互配伍，其配置與輸入參數都變，因此只有嚴格控制各藥物成分的比例才能確保藥物動力學參數及體內諸成分的濃度比穩定，其整體效應才能穩定可控，因此如何以制劑技術整體控制中藥復方諸成分的同步釋放是中藥復方控緩制劑制備的關鍵核心技木，為廣大藥劑科學工作者所矚目。顯然僅簡單套用單成分精確受控與評價模式研制中藥復方多成分控緩釋制劑將存在嚴重問題。因此，欲將中藥復方制成控緩釋制劑，其指導思想是整體受控(多成分同步以穩定的總量構成比的形式受控釋放)、同步溶蝕(藥物與輔料同時溶解釋放)與多質點隨機互補溶出(多釋藥質點隨機同時釋藥，產生互補，總體同歩)。目前單成分的控緩釋技術主要有①貯庫式整體式包膜整體式分散在生物降解高聚物內式多中心同時控緩釋給藥體系。市面上現有的中藥緩控釋制劑大部分借用單成分藥物控緩釋制備技術制備而成，多為ロ服控緩釋制劑，主要劑型有骨架片、膜控型緩釋片、多層片、胃內漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、緩釋膠囊，透皮給藥系統、緩釋微丸、袋泡劑、滲透泵片等，這些制劑及制備技術不一定適用于中藥復方控緩釋制劑的制備。要使多成分按相似的構成比定時受控釋藥，則必須要求該給藥系統能對中藥復方的整體藥物釋藥行為進行控制，也就是說能控制中藥(復方)芯片藥物溶解后的溶液以總量構成比穩定的形式釋藥，因此貯庫膜孔控體積式給藥體系是比較符合要求的，如滲透泵型、微孔膜給藥系統； 采用整體骨架式給藥時，如藥物與基質能同時由外至里一塊溶蝕(解)，則藥物也能體現中藥復方多成分的同步總體受控釋放，但基質多需水溶性高分子材料，不便實現緩控釋目標；如采用整體不溶蝕骨架式給藥系統，各成分從骨架材料中擴散溶出，因各成分的擴散系數不同，也難與原方湯劑要求的構成比相同，因此藥物的整體受控性差。故此技術不是理想的中藥復方多成分控緩釋給藥系統；對于不溶蝕骨架式、膜控釋給藥系統也可采用多中心給藥方式實現整體釋藥的目標，如微丸、微球、微囊、小片等制劑，由于多中心同時溶出，溶劑易進入制劑中心，能彌補單溶出質點中心成分溶出的不均，在整體宏觀上能滿足同時受控、相似度高的要求。因此，適宜的中藥復方控緩釋制劑及制備技術主要有①滲透泵型控釋給藥系統；②膜孔控釋給藥系統；③控緩釋微丸、微球、微囊及小片胃內漂浮滯留控釋給藥系統坐寸O
技術實現思路
為了解決現有技術的問題，本專利技術人經過數年的艱巨實踐摸索，在系統分析目前單成分控緩釋制劑制備“參數獨有、精確受控，重在修飾輸入藥動學參數”的特點后；提出了中藥復方多成分控緩釋制劑制備應遵循“整體受控，同步溶蝕，多質點隨機溶出互補”的思路后，經過了多次實驗失敗與成功后才總結與創立了補陽還五控緩釋制劑的制備原則與方法，提出了以最小釋藥單元整體受控或多質點隨機互補溶出的多成分控緩釋制備技木。因此，本專利技術的目的在于提供一種整體釋放的補陽還五控緩釋制劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟A將藥材按如下配比混合，黃芪60份，當歸9份，川芎6份，赤芍9份，桃仁9份，紅花9份，地龍9份；B將上述藥材用水或有機溶劑或其混合物作為提取溶劑進行提取，然后過濾，得到濾液；C將B步驟所得濾液經濃縮后，醇沉或離心分離，得到上清液，濃縮干燥得浸膏；D于C步驟所得浸膏中加入藥學上可接受的輔料，制粒而后壓片或制成微丸，得到片芯或丸芯；E配制含有緩釋劑、致孔劑的包衣液,該緩釋劑的用量為所述浸膏重量的O. 5% 15%;該致孔劑的用量為浸膏重量的0% 2%;然后將該包衣液噴至所述片芯或丸芯表面，所述包衣エ藝條件為包衣溫度20 60°C，包衣液流速10 80ml/min，直至片劑、微丸或微球的重量增加O. I % 20%。進ー步地，該制備方法還包括如下步驟F在上述已包衣片劑上下兩面對稱各打一孔徑為O. I 2. Omm的孔。進ー步地，得到已包衣的片劑或微丸后，還可以包括如下步驟將已包衣的片劑或微丸裝入硬膠囊囊殼內制得補陽還五硬膠囊控緩釋制劑。優選地，所述B步驟的提取エ藝條件為提取溶劑選用水或10 90%こ醇-水溶液，提取溶劑用量為藥材重量的3-20倍；提取次數為1-5次，提取時間為O. 5 3小吋。優選地，所述C步驟的醇沉エ藝條件為こ醇濃度80 100%;こ醇用量為提取液 體積的2 10倍；醇沉時間4 48小時。優選地，根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述C步驟的離心分離的エ藝條件為轉速為1000 5000rpm，離心時間為5 30min。優選地，所述D步驟的藥學上可接受的輔料包括選自由淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、氯化鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石粉、聚こニ醇組成的組ムロ ο優選地，所述E步驟的緩釋劑選自由醋酸纖維素、こ基纖維素、こ烯-醋酸こ烯共聚物、聚丙烯酸樹酯組成的組合；所述致孔劑選自由聚こニ醇、聚こ烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、果糖、尿素、蔗糖、氯化鈉、碳酸氫鈉、硫酸鈣、磷本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種整體釋放的補陽還五控緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：A將藥材按如下配比混合，黃芪60份，當歸9份，川芎6份，赤芍9份，桃仁9份，紅花9份，地龍9份；B將上述藥材用水或有機溶劑或其混合物作為提取溶劑進行提取，然后過濾，得到濾液；C將B步驟所得濾液經濃縮后，醇沉或離心分離，得到上清液，濃縮干燥得浸膏；D于C步驟所得浸膏中加入藥學上可接受的輔料，制粒而后壓片或制成微丸，得到片芯或丸芯；E配制含有緩釋劑、致孔劑的包衣液，該緩釋劑的用量為所述浸膏重量的0.5％～15％；該致孔劑的用量為所述浸膏重量的0％～2％；然后將該包衣液噴至所述片芯或丸芯表面，得到片劑或微丸，所述包衣工藝條件為：包衣溫度20～60℃，包衣液流速10～80ml/min，直至該片劑或微丸的重量增加0.1％～20％。

【技術特征摘要】
1.一種整體釋放的補陽還五控緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 A將藥材按如下配比混合，黃芪60份，當歸9份，川芎6份，赤芍9份，桃仁9份，紅花9份,地龍9份； B將上述藥材用水或有機溶劑或其混合物作為提取溶劑進行提取，然后過濾，得到濾液； C將B步驟所得濾液經濃縮后，醇沉或離心分離，得到上清液，濃縮干燥得浸膏； D于C步驟所得浸膏中加入藥學上可接受的輔料，制粒而后壓片或制成微丸，得到片芯或丸芯； E配制含有緩釋劑、致孔劑的包衣液，該緩釋劑的用量為所述浸膏重量的O. 5% 15%;該致孔劑的用量為所述浸膏重量的0% 2% ;然后將該包衣液噴至所述片芯或丸芯表面，得到片劑或微丸，所述包衣エ藝條件為包衣溫度20 60°C，包衣液流速10 80ml/min，直至該片劑或微丸的重量増加O. I % 20%。2.一種如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，還包括如下步驟 F在上述已包衣片劑上下兩面對稱各打一孔徑為O. I 2. Omm的孔。3.—種如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，還包括如下步驟 F將已包衣的片劑或微丸裝入硬膠囊囊殼內制得補陽還五硬膠囊控緩釋制劑。4.根據權利要求I 3所述的制備方法，其特征在于，所述B步驟的提取エ藝條件為提取溶劑選用水或10 90%こ醇-水溶液，提取溶劑用量為藥材重量的3-20倍；提取次數為1-5次，提取時間為O. 5 3小時。5.根據...

【專利技術屬性】
技術研發人員：賀福元，楊巖濤，羅堃，劉文龍，石繼連，吳春英，鄧凱文，羅杰英，
申請(專利權)人：湖南中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：