具有強心作用的內酰亞胺類新化合物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術公開了具有強心作用的內酰亞胺類化合物及其制備方法和用途。本發明專利技術式I所示的內酰亞胺類化合物從食用真菌松茸(Tricholoma?Matsutake?Sing)的乙酸乙酯萃取物中獲得，鑒定為3，5二甲基-1-氮二環[5，2，1]癸烷-2，10-二酮。哺乳動物實驗表明，本發明專利技術化合物具有不同程度的強心作用，能明顯改善心衰動物的心臟功能，抑制心肌代償性肥大。在離體心臟中具有明顯的增加心肌收縮力的作用，而對心率沒有影響，且不增加心臟的基礎耗氧量。整體動物實驗表明，本發明專利技術公式的內酰亞胺類化合物能夠治療手術及化學藥物誘導的急、慢性心力衰竭，并對由心衰引起的心臟功能和病理變化有明顯的改善作用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一個新的內酰亞胺類化合物，尤其涉及具有強心作用的內酰亞胺類化合物及其制備方法，本專利技術還涉及該化合物在制備治療心力衰竭及相關并發癥的藥物上的用途。
技術介紹
松茸(Tricholoma Matsutake Sing)，又名松菌、松覃、松口蘑。松茸屬擔子菌亞門，層菌綱，傘菌目，口蘑科，口蘑屬。宋代《經史證類務急本草》有過記載。松茸是亞洲地區的特有種，主要分布在日本、朝鮮半島以及中國東北、西南和臺灣省。松茸有很高的營養價值與藥用價值。目前中國大部分松茸均出口日本，在中國的應用與研究較少。據文獻記載，松茸具有多種活性成分，如多糖、氨基酸、蛋白質、多肽、留類、萜類、揮發油、油脂以及多種酶，能預防與治療多種疾病，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗糖尿病、抗炎等，也有報道稱其具有治療心血管疾病的作用，但是未見其在此方面的系統研究。研究較多的是松茸中的多糖是抗癌的主要活性物質、蛋白具有免疫調節作用，但對其他類成分的研究很少。松茸的美味與藥效引起了人們的廣泛關注，但是到目前為止尚不能對其進行人工栽培，這也限制了它的應用價值。心力衰竭(心衰)又稱心功能不全，是指有適量靜脈回流的情況下，由于心臟長期負荷過重或心肌收縮力下降，心臟不能排出足夠血液滿足組織代謝需要以致周圍組織灌注不足和肺循環或體循環淤血，從而出現的一系列臨床癥狀和特征，主要表現為呼吸困難、乏力、液體潴留、射血分數降低、運動耐量的減退等。近年來，盡管心血管疾病的治療取得了很大的進展，但心衰的發病率仍在增加，尤其是隨著年齡的老年化更為明顯，在人群中發病率約為1.5 2.0%，但65歲以上人群可達6 10%。2003年對中國具有代表性的10個省市35 74歲15518人流行病學的調查結果表明，心衰的患病率為0. 9%，隨著年齡的增高， 發病率也增加，65歲以上為1.3%。在美國據估計約有500萬慢性心衰患者，同時每年有50 萬新被診斷的病例。心衰的防治已成為眾所關注的最重要的心血管疾病，是21世紀重要的公共衛生問題。心衰是各種嚴重心臟疾病晚期表現出的一種復雜綜合癥，各種原因引起的心肌損傷及心臟結構變化和功能的降低均可出現心衰。20世紀90年代中后期，研究表明心衰發生、發展的根本原因是與神經內分泌長期激活所導致的心室重構有關。心室重構是心衰不斷進展的病理生理基礎，是心衰持續發展的一個重要環節。它通過細胞及分子機制導致心肌結構、功能和表型變化，其微觀變化表現為心肌細胞的肥大、凋亡，胚胎基因、蛋白質再表達，心肌細胞外基質數量、質量和組成的變化；宏觀上表現為心肌重量增加，心室容量增大， 心臟幾何形狀的變化，形成不斷進展的惡性循環。心衰治療的根本目標不僅僅在于改善癥狀和提高生活質量，更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的進展，從而降低心衰的死亡率和住院率。目前心衰的標準藥物治療主要包括針對神經內分泌激活的具有生物學修復性的治療，包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、受體阻斷劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮拮抗劑等。另外傳統利尿劑、正性肌力藥以及血管擴張藥物依然作為心衰治療的基本藥物。傳統的正性肌力藥物(包括洋地黃制劑和環腺苷酸(cAMP)依賴性正性肌力藥)能夠改善心衰患者的癥狀和提高生活質量，但該類藥物能夠增加心肌耗氧量和鈣負載，具有潛在的風險。因此， 傳統正性肌力藥物的地位有所降低，目前只是作為短期治療措施來應用。盡管如此，該類藥物在心衰的治療中仍然是一種不可或缺的基本藥物。因此，尋找毒副作用小的正性肌力藥物對于心衰的治療具有重要意義。
技術實現思路
本專利技術目的之一是提供一種具有增強心肌收縮力活性的新的內酰亞胺類化合物。本專利技術目的之二是提供一種制備上述具有增強心肌收縮力活性的內酰亞胺類化合物的方法；本專利技術目的之三是將上述內酰亞胺類化合物應用于治療心力衰竭及相關并發癥。本專利技術的上述目的是通過以下技術方案來實現的一種具有增強心肌收縮力活性的內酰亞胺類化合物，其結構式為式I所示本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.具有增強心肌收縮活性的內酰亞胺類化合物，其結構式為式I所示式 L2.一種制備權利要求1所述的內酰亞胺類化合物的方法，包括以下步驟(1)將松茸 (Tricholoma Matsutake Sing)用水或體積比為O 70%乙醇-水溶液浸泡，得到水提取物或乙醇提取物；( 將松茸的水或乙醇提取物經乙酸乙酯萃取，減壓回收得乙酸乙酯層浸膏；(3)將乙酸乙酯層浸膏進行分離純化，即得。3.按照權利要求2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的分離純化方式包括 將乙酸乙酯層經硅膠柱色譜，分別以環己烷-乙酸乙酯和氯仿-甲醇進行梯度洗脫，得到 Fr. 1 Fr. 8共8個餾分；將Fr. 8經ODS柱色譜以體積比為10% 80...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王立波，楊寶峰，吳立軍，侯云龍，朱久新，
申請(專利權)人：哈爾濱醫科大學，
類型：發明
國別省市：