氨基四氫吲唑基乙酸類制造技術

本發明專利技術涉及式Ｉ化合物及其藥用鹽和酯，其中Ｑ，Ｗ，Ｘ，Ｒ１－Ｒ５和ｎ在詳細描述的說明書和權利要求書中定義。另外，本發明專利技術涉及制備和使用式Ｉ化合物以及含有這樣的化合物的藥物組合物的方法。式Ｉ化合物是ＣＲＴＨ２受體的拮抗劑并且可用于治療與該受體有關的疾病和病癥如哮喘。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】氨基四氫吲唑基乙酸類本專利技術涉及新的氨基四氫吲唑基乙酸類，它們的制備，含有它們的藥物組合物和 它們作為CRTH2拮抗劑的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大細胞產生的主要前列腺素類激素并且已經牽 連于變應性疾病如變應性哮喘和特應性皮炎的發病機理。在T-輔助(T-helper)型細胞 (CRTH2)上表達的化學引誘物受體-同源分子是前列腺素&受體中的一種并且在涉及變 應性炎癥的效應細胞如T輔助2型(Th2)細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞上表達(Nagata 等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。已經顯示介導Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞的 P⑶2-刺激的趨化性(Hirai等，J Exp Med 193 :255_261，2001)。此外，CRTH2介導嗜酸性粒 細胞的呼吸爆發和脫粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，誘導 Th2細胞中促炎細胞因子的生成(Xue等，J Immun01175 :6531-6536)，以及提高組胺由嗜堿 細胞的釋放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 U83-1290)。編碼CRTH2 的基 因的序列變體，這些變體不同地影響其mRNA穩定性，顯示出與哮喘有關(Huang等，HumMol Genet 13，269H697，2004)。表達CRTH2的循環T細胞的數量增加已經與特應性皮炎的嚴 重性相關聯(Cosmi 等，Eur J Immunol 30,2972-2979,2000) 這些發現表明，CRTH2 在變 應性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認為可用于治療病癥如哮喘、變應性炎癥、 C0PD、變應性鼻炎和特應性皮炎。本專利技術涉及式I化合物權利要求1.式I化合物或其藥用鹽或酯；其中2.權利要求1的化合物，其是(R)-對映異構體。3.根據權利要求1或2的化合物，其中Q和W是碳。4.根據權利要求1或2的化合物，其中Q是氮并且W是碳。5.根據權利要求1或2的化合物，其中W是氮并且Q是碳。6.根據權利要求1或2的化合物，其中Q和W是氮。7.根據權利要求1至6之一的化合物，其中X是直接鍵。8.根據權利要求1至6之一的化合物，其中X是-S(O)2-O9.根據權利要求1至6之一的化合物，其中X是氧。10.根據權利要求1至9之一的化合物，其中R1是氫。11.根據權利要求1至9之一的化合物，其中R1是甲基。12.根據權利要求1至11之一的化合物，其中R2和R3相互獨立地選自由以下各項組 成的組(1)氫；(2)鹵素；和(3)任選被鹵素取代的低級烷基。13.根據權利要求1至11之一的化合物，其中R2和R3相互獨立地選自由以下各項組 成的組(1)氫；(2)溴；(3)氯；(4)氟；(5)甲基；(6)異丙基；(7)三氟甲基；和(8)1-甲基環丙基。14.根據權利要求1至13之一的化合物，其中R4和R5相互獨立地選自由以下各項組 成的組(1)氫；(2)鹵素；(3)氰基；(4)任選被鹵素取代的低級烷基；(5)任選被鹵素取代的低級烷氧基；和(6)低級烷基磺酰基或低級環烷基磺酰基。15.根據權利要求1至13之一的化合物，其中R4和R5相互獨立地選自由以下各項組成的組(1)氫；(2)羥基；(3)氟或氯；(4)氰基；(5)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，或叔丁基；(6)二氟甲基或三氟甲基；(7)甲氧基，乙氧基，異丙氧基或三氟甲氧基；(8)甲基羰基氨基；(9)氨基甲酰基；(10)乙酰基；(11)硝基；(12)三甲代甲硅烷基；(13)甲基亞磺酰基或乙基亞磺酰基；和(14)甲基磺酰基或乙基磺酰基。16.根據權利要求1至15之一的化合物，其中X是連接到在含Q的環上的4位上的氧； R2或R3中的至少一個連接到在含Q的環上的5位上；并且R4或R5中的至少一個連接到在 含W的環上的8或10位上。17.根據權利要求1至15之一的化合物，其中X是連接到在含Q的環上的3，4或5位 上的-S(O)2- ；R2或R3中的至少一個連接到在含Q的環上的5位上；并且R4或R5中的至少 一個連接到在含W的環上的10位上。18.根據權利要求1至15之一的化合物，其中X是連接到在含Q的環上的3，4或5位 上的直接鍵；R2或R3中的至少一個連接到在含Q的環上的5位上；并且R4或R5中的至少一 個連接到在含W的環上的11位上。19.權利要求1的化合物，所述化合物選自由以下各項組成的組{(R) -4-_4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}-乙酸;-乙酸；-乙酸；-乙酸；3-W-(聯苯-4-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基]-丙酸；{4--4，5，6，7_四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{4--4，5，6，7_四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{4--4，5，6，7_四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{4--4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{4-_4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}_乙酸；-乙酸；{4-_4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{4--4，5，6，7_四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；3-{(R)-4--4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-丙酸；3-{(R)-4-_4，5，6，7_四氫-吲 唑-1-基}-丙酸；{4- W- (4-氯-苯氧基)-5-甲基-吡啶-3-磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；{4-_4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}-乙酸；{4-W-(3-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}_乙酸； {4-W-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}_乙酸； -乙酸； {(R)-4--4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--4，5，6，7-四氫-吲 唑-1-基}-乙酸；3-{(R)-4--4，5，6，7_四氫-吲 唑-1-基}-丙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} -4，5，6，7-四 氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} -4，5，6，7-四 氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5，6， 7-四氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5，6， 7-四氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5， 6,7-四氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5，6， 7-四氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} -4，5，6，7-四 氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5， 6,7-四氫-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {-甲基-氨基} _4，5， 6,7-四氫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ或其藥用鹽或酯；其中：Ｘ是直接鍵，氧，或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；并且Ｘ通過取代環碳原子的氫原子而結合到含Ｑ的環上；Ｑ和Ｗ相互獨立地是碳或氮，條件是當Ｑ或Ｗ是氮時，氮是未取代的；Ｒ↑［１］是氫或甲基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］通過取代環碳原子的氫原子而結合到含Ｑ的環上；并且Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相互獨立地選自由以下各項組成的組：（１）氫；（２）鹵素；（３）任選被鹵素取代的低級烷基；和（４）任選被低級烷基取代的低級環烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］通過取代環碳原子的氫原子而結合到含Ｗ的環上；并且Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相互獨立地選自由以下各項組成的組：（１）氫；（２）羥基；（３）鹵素；（４）硝基；（５）氰基；（６）任選被鹵素取代的低級烷基；（７）任選被鹵素取代的低級烷氧基；（８）低級環烷氧基；（９）低級雜環烷基氧基；（１０）低級烷酰基；（１１）氨基甲酰基，低級烷基氨基羰基，或低級二烷基氨基羰基；（１２）低級烷基羰基氨基；（１３）低級烷硫基或低級環烷硫基；（１４）低級烷基亞磺酰基或低級環烷基亞磺酰基；（１５）低級烷基磺酰基或低級環烷基磺酰基；和（１６）三甲代甲硅烷基；并且ｎ是１或２。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳力，
申請(專利權)人：霍夫曼拉羅奇有限公司，
類型：發明
國別省市：CH