本文介紹由（－）－２，３∶４，６－二－０－異亞丙基－２－酮－Ｌ－古洛糖酸水合物（ＤＡＧ）拆分順式αα／ββ－３－氨基〔２－（２－呋喃基）乙－１－基〕－１－甲氧羰基甲基－氮雜環(huán)丁－２－酮的方法。（*該技術(shù)在2011年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種重要的臨床試驗(yàn)選擇物(6R，7S)7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-氮雜雙環(huán)-辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(loracarbef)可通過各種方法合成。最值得推薦的一種可能實(shí)施loracarbef全合成的方法，參見Evans和Sjogren的美國專利第4，665，171號。Evans和Sjogren的方法提供一種手性2+2(乙烯酮加亞胺)環(huán)加成法，因此形成各種各樣的手性順式β-內(nèi)酰胺。但是，Evans和Sjogren為用席夫堿按2+2環(huán)加成利用下式所示手性助劑提供了方法 式中X′是氯、溴、三氟乙酰氧基、或-OP(＝)X2，其中X是囟素。上述手性助劑是由L-苯基甘氨酸7步合成的。環(huán)加成結(jié)果提供下式化合物 式中Ar是苯基，C1-4烷基苯基，囟代苯基、C1-4烷氧基苯基，萘基，噻嗯基，呋喃基，苯并噻嗯基，或苯并呋喃基;R是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，或囟代苯基;Y是-CH＝CH-或-CH2-CH2-;R′是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，囟代苯基，呋喃基或萘基。Evans和Sjogren方法的明顯缺點(diǎn)是所采用的起始原料L-苯基甘氨酸相當(dāng)昂貴，并且手性助劑是以線性型若干步驟合成的，此外，利用Li/NH3/t-C4H9OH排除和廢棄該手性助劑，以提供游離3-氨基-氮雜環(huán)丁酮。作為一種非手性法，Hatanaka等人(見Tetrahedron Letters Vol.24，No.49，4837-4838頁，1983年)提供一種通過2+2環(huán)加成制備3-羥基(±)-1-碳酰頭孢菌素的方法，幾乎與Evans和Sjogren法一樣，只是不采用手性助劑作為乙烯酮源。Hatanaka法提供許多如Evans和Sjogren法合成的相同的中間體(非手性型鈉長石)。非手性合成的優(yōu)點(diǎn)是合成步驟和起始原料均較經(jīng)濟(jì)。但是，為得到無α，α異構(gòu)體的所需β，β異構(gòu)體必須要有拆分步驟。按本專利技術(shù)方法可將順式3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮拆分成它的對映體順式α，α和順式β，β組分，而不需要的順式α，α對映體可用含(-)-2，34，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)從溶液選擇結(jié)晶，由此提供含所需順式β，β對映體比例較高的母液。本專利技術(shù)提供一種拆分由下式兩種對映體表示的順式α，α/β，β氮雜環(huán)丁酮的方法 該方法可得到無其他成份的純旋光異構(gòu)體，所述方法包括至少0.5摩爾當(dāng)量(-)-2，34，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)與式(Ⅰ)和式(Ⅱ)對映體的極性有機(jī)溶液混合，產(chǎn)生不溶性式(Ⅱ)的鹽，經(jīng)排除而提供式(Ⅰ)對映體比例較高的溶液。因此，本專利技術(shù)提供一種方法利用市售得到的(-)-2，3∶4，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley，NJ生產(chǎn))，以高產(chǎn)高純度選擇結(jié)晶出上述式Ⅱ化合物的鹽，然后可用機(jī)械方法將其去除，從而得到異構(gòu)體(Ⅰ)比例很高的溶液。根據(jù)這一方法，一部分式(Ⅰ)和(Ⅱ)的外消旋混合物溶解于濃度約1至2摩爾的極性有機(jī)溶劑中，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或乙腈。所得溶液與含0.5至1.0當(dāng)量DAG的相同溶劑的1-2摩爾溶液混合。異丙醇是最佳溶劑，另外可加入至多50%非極性稀釋劑(例如庚烷)，以促進(jìn)結(jié)晶，然后，最好使所得溶液接種晶體的式(Ⅱ)DAG鹽。但是，胺鹽的選擇結(jié)晶無需引入晶種，所得混合物可以結(jié)晶，接著收集得到的式(Ⅱ)DAG鹽。一般得到的式(Ⅱ)的鹽，產(chǎn)量和對映體純度均極高，因此，余留的母液大大提高了式(Ⅰ)化合物的難度。最后，可用常規(guī)方法從余留的溶液中回收已拆分的游離胺(Ⅰ)。提供一種方法L(+)-酒石酸溶于水和異丙醇混合物的濃溶液可與式(Ⅰ)溶液混合，而以產(chǎn)量和對映體純度均極高地結(jié)晶出式(Ⅰ)的L(+)酒石酸鹽。這一方法可參見美國專利申請序列號07/386664。用常規(guī)方法可將上述方法形成的式(Ⅱ)的非對映體鹽與拆分混合物分離，并從鹽中回收游離氨基氮雜環(huán)丁酮。例如，在水介質(zhì)中，使分離的鹽與堿反應(yīng)，形成可以用水不溶混溶劑從水相提取的游離胺，所述水不溶混溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷。該方法提供了高度分離的兩種對映體氮雜環(huán)丁酮，明顯過量的對映體產(chǎn)物。此外，式(Ⅰ)的溶液可用于后續(xù)加工工序，因此，本專利技術(shù)可用于提供高對映體純度的β，β異構(gòu)體(I)1-碳(脫硫)cephems全合成所必須的步驟。下述實(shí)施例進(jìn)一步闡述本專利技術(shù)，并不構(gòu)成對本專利技術(shù)任何方面的限制。實(shí)施例1稱重DAG(2，3，4，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物)(0.5846gm，0.002摩爾)，放入20ml小瓶中，加入外消旋順式-3-氨基-4--1-甲氧基羰甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮(0.50gm，0.002摩爾)的乙醇(2ml)溶液，另用2ml乙醇洗滌，升溫至40℃得到澄清的黃色溶液，冷卻，形成大量沉淀，放在冰箱中靜置過夜，真空過濾出晶體，用少量冰冷卻的乙醇洗滌，真空干燥，得0.1879gm、0.0003568摩爾，得率為17.84%(50%是預(yù)期的最大得率)。手性測定顯示0.2%β，β異構(gòu)體和99.8%α，α異構(gòu)體，對映體過量為(-)99.6%。在確認(rèn)的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)中，將8.63gm(0.0342摩爾)外消旋順式氨基氮雜環(huán)丁二酮溶解于乙醇(20ml)中，滴加到DAG(10gm，0.034摩爾)的乙醇(40ml)溶液中，室溫下攪拌過夜，不致形成晶體，該混合物種入第一試驗(yàn)的晶體，并于0℃冷凍3小時固化。濾出晶體，用少量冰冷卻的乙醇洗滌、干燥，得到6.27gm，0.0119摩爾，得率為34.8%(50%為最大值)。手性測定0.7%β，β，99.3%α，α;對映體過量為(-)98.6%。實(shí)施例2將38.58g(0.132摩爾)DAG試樣溶解于150ml異丙醇中，升溫至約40℃，加入0.2摩爾順式3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮的200ml異丙醇溶液，所得溶液接種順式-α，α-3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮的DAG鹽的真實(shí)晶體，然后加熱至45℃，另加50ml異丙醇，該溶液可在2個小時內(nèi)緩慢冷卻至30℃，于室溫下靜置過夜，然后在冰中冷卻1小時至10℃，過濾，所得固體依次用100ml冷異丙醇、100ml異丙醇/己烷(1∶1)和100ml己烷洗滌，得到45.69g白色細(xì)晶固體(得率86.8%，手性測定(-)100%，效力測定102%αα異構(gòu)體)。所得母液經(jīng)真空蒸發(fā)，再溶解于200ml二氯甲烷中，用20ml水分層，水層用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH7，有機(jī)相用30ml含約1ml碳酸鈉溶液的水洗滌，真空蒸發(fā)二氯甲烷相，得到31.1g油狀物(81.8%對映體過量);效力測定＝84.1%ββ異構(gòu)體。實(shí)施例3β，β異構(gòu)體分離為酒石酸鹽用40%碳酸鉀水溶液(約69ml)的二氯甲烷(300ml)和水(50ml)的混合物中，處理外消旋順式-3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮的草酸鹽，最終pH值約為7.4。分離含游離外消旋順式3-氨基-4-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮的二氯甲烷層，用水洗滌，真空排除溶劑，得到55.81gm油狀物，將其溶解于溫?zé)?45℃)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種拆分順式αα／ββ－３－氨基－４［２－（２－呋喃基）乙－１－基］－１－甲氧羰基甲基－氮雜環(huán)丁－２－酮成為其組分對映體的方法，該方法包括下列步驟：（ａ）在溶劑中，順式αα／ββ外消旋物與至少約０．５摩爾當(dāng)量（－）－２，３：４，６－二－ ０－異亞丙基－２－酮－Ｌ－古洛糖酸水合物反應(yīng)；（ｂ）分離由此形成的α，α異構(gòu)體的不溶性（－）－２，３：４，６－二－０－異亞丙基－２－酮－Ｌ－古洛糖酸水合物鹽。
【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：約翰A里克，伊安G賴特，
申請(專利權(quán))人：伊萊利利公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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