熱滅菌的糖皮質激素懸浮液的藥物生產方法技術

本發明專利技術提供了用于制備糖皮質激素的無菌懸浮液的方法。用于本發明專利技術的糖皮質激素優選是抗炎糖皮質激素。通過使產品制備的最后階段成為滅菌過程，大大降低了在產品的生產和熱降解期間污染的潛在可能。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物生產方法，特別涉及用于對糖皮質激素進行滅菌的方法。
技術介紹
無菌藥物產品在醫學和經濟方面均提供多種益處。需要無菌藥物制品的醫學分支是明顯的，在于使用非無菌制品可能使患者處于來自污染微生物的繼發感染的不必要的風險，所述微生物至少對所述制品的藥物有抗性。另外，即使所述污染物是無害的，它的生長可導致活性藥物產品本身的損失，有可能伴隨產生有毒的副產品。從經濟角度考慮，受到污染的藥物產品具有縮短的貯存期，這需要增加生產成本來更頻繁地更換產品。需要制備供患者使用的無菌產品的方法。不過，與很多滅菌方法相關的問題是，所述方法常會導致藥物性能的不利改變。藥物性能的這些改變可從活性喪失，到產生增加的降解產物，或者可能改變被滅菌化合物的化學或物理特性。在對糖皮質激素進行滅菌時這些問題特別突出。材料的滅菌取決于足夠能量的輸入，這些能量足以對任何潛在的微生物污染是致死性的。業已對糖皮質激素的滅菌提出了包括加熱，輻照和化學物質在內的眾多方法。不過，迄今為止，這些方法通常會導致降解產物的過量產生或所述被滅菌的糖皮質激素的活性喪失。另外，如在供定量吸入的糖皮質激素懸浮液制劑的情況中，常用的滅菌方法常會導致藥物粒度的不可接受的改變。化學滅菌很大部分基于暴露于有毒的化合物，例如，環氧乙烷。然而，在用于對糖皮質激素進行滅菌時，發現環氧乙烷會在藥物制品中留下殘余量的環氧乙烷。環氧乙烷是有毒的，并且殘余水平通常超過由大部分管理機構設定的藥物學可接受的限度。輻照型滅菌方法是已知的，并且業已被推薦用于糖皮質激素(參見Illum和 Moeller, Arch. Pharm. Chemi. ScL，Ed. 2，1974，pp. 167-174)。不過，據報導，在將輻照用于對微粉化糖皮質激素進行滅菌時出現了顯著降解。WO 00/25746 (Chiesi)披露了用于制備糖皮質激素的懸浮液的方法。在第一個步驟，在渦輪乳化器中對含水載體進行混合，并且通過熱處理或過濾滅菌。在第二個步驟，將通過Y輻照預滅菌的微粉化活性成分(例如，糖皮質激素)添加到所述含水載體中。WO 03/086347 (Chiesi)披露了 WO 00/25746的某些缺陷，并且披露了對所述方法的改進，其中通過在渦輪乳化器中利用真空以粉末形式將所述活性成分導入渦輪乳化器。 同樣在含水載體中分散之前對活性成分進行滅菌。上述文獻都沒有披露通過對糖皮質激素的含水懸浮液加熱進行滅菌，因此，沒有解決在加熱和隨后的冷卻步驟期間粒度生長的問題。US 3,962,430(0' Neill)披露了用于生產醫藥用試劑的無菌等滲溶液的方法。 該方法包括將所述醫藥用試劑添加到100°c的飽和氯化鈉水溶液中。然后將藥物/飽和氯化鈉溶液加熱到100-13(TC。該方法據稱是基于以下理論氯化鈉離子會束縛游離水，從而阻止水解降解作用，其不適合于旨在供吸入的糖皮質激素細小顆粒的懸浮液，因為該方法產生顆粒大小的不利改變。另外，所述方法可導致在藥物顆粒之間形成橋，產生大的聚集體，在施用時這些聚集體不會崩解。為了解決顆粒生長問題，US 6，392，036 (Karlsson)披露了對粉末狀糖皮質激素進行干熱滅菌的方法，然后可將其用于藥物制劑。不過，該方法導致不可接受水平的熱降解產物。WO 2004/078102 (Dompe)披露了用于對僅由糖皮質激素和水組成的糖皮質激素含水懸浮液進行滅菌的方法。對于滅菌裝置只提供了極少細節。專利技術概述本專利技術提供了用于制備糖皮質激素的無菌懸浮液的方法，包括以下步驟(i)在混合容器中加熱包含糖皮質激素、水和表面活性劑的糖皮質激素懸浮液，以對所述糖皮質激素懸浮液進行滅菌，( )在步驟(i)之前、期間和/或之后，經由均化器再循環所述糖皮質激素懸浮液，和隨后，(iii)將所述糖皮質激素懸浮液與無菌水或包含水和一種或多種可藥用賦形劑的無菌賦形劑液體混合。附圖的簡要說明附圖說明圖1 代表用于根據本專利技術對糖皮質激素的懸浮液進行滅菌的裝置。圖2 表示采用圖1所示的裝置對糖皮質激素的懸浮液進行滅菌的方法的流程圖。圖3-5 表示圖1所示裝置的具體部分。專利技術的詳細說明如在本文中所用，“糖皮質激素"表示一組留類激素中的任意一種(包括衍生物，合成類似物，和前藥)，如可的松，它們是由腎上腺皮質產生的。這些化合物參與碳水化合物，蛋白和脂肪代謝。另外，糖皮質激素可具有抗炎特性。可用于本專利技術的糖皮質激素的非限定性例子包括倍氯米松，布地奈德，環索奈德， 可的伐唑，地夫可特，二氟美松，氟尼縮松，氟輕松，氟替卡松，莫米松，羅氟奈德，替潑尼旦和曲安西龍。優選使用布地奈德，倍氯米松(例如，二丙酸酯)，環索奈德，氟替卡松，莫米松和曲安西龍。最優選使用布地奈德和倍氯米松(例如，二丙酸酯)。本文所使用的技術和科學術語具有本專利技術所屬領域技術人員所普遍理解的含義， 除非另有說明。本文參考了本領域技術人員所公知的多種方法和材料。闡述藥理學的一般原理的標準參考文獻著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed. ， McGraw Hill Companies Inc. ， New York(2001)。 入員知的任何合適的材料和/或方法都可用于實施本專利技術。本文所提到的專利和科技文獻構成了本領域技術人員的知識，并且以它們的全文形式收作本文參考，其程度就如同每一份文獻被專門和分別指明收作本文參考一樣。本文所引用的任何參考文獻和本說明書的具體教導之間的任何沖突都應當以有利于后者的方式解決。同樣，詞語或短語的公知定義和本說明書中特別教導的該詞語或短語的定義之間的任何沖突應當以有利于后者的方式解決。在說明書和所附權利要求書中，單數形式，包括單數形式的〃 一〃，‘‘這〃和〃 該"，特別還包括它們所指術語的復數指代，除非上下文中明確指明了其他含義。另外，如在本文中所用，除非另有專門說明，詞語"或"是以"和/或"的"包含性"含義使用的，而不是以"不是/就是"的"排他性"含義使用的。如在本說明書中所用，無論是在過渡語或在權利要求的主體中，術語"包含/包括"要理解成具有開放式含義。就是說，所述術語要理解成與短語"至少具有"或"至少包括"同義。在方法上下文中使用時，術語"包括"表示有關方法至少包括所引述的步驟， 但也可以包括另外的步驟。在化合物或組合物上下文中使用時，術語"包含"表示所述化合物或組合物至少包括所引述的特征或成分，但還可以包括另外的特征或成分。以下詳細參見本專利技術的具體實施方案。盡管將結合這些具體實施方案對本專利技術進行說明，應當理解的是，并非要將本專利技術局限于所述具體實施方案。相反，希望涵蓋替代方案，改進和等同方案，如可以包含在由所附權利要求書所確定的本專利技術的構思和范圍內。在以下說明中，提供了多種具體細節，以便提供對本專利技術的充分理解。在沒有所述具體細節的某些或全部的條件下也可實施本專利技術。在其他情況下，沒有詳細披露眾所周知的過程操作， 以便不致無必要地模糊本專利技術。圖1顯示用于生產并且填裝無菌糖皮質激素懸浮液批次的裝置1的示意圖。賦形劑液體，優選賦形劑溶液，是在第一容器2中制備的。或者，第一容器2只是裝有水。第一容器2具有混合器3和再循環管線4。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．用于制備糖皮質激素的無菌懸浮液的方法，包括以下步驟：（ｉ）在混合容器中加熱包含糖皮質激素、水和表面活性劑的糖皮質激素懸浮液，以對所述糖皮質激素懸浮液進行滅菌，（ｉｉ）在步驟（ｉ）之前、期間和／或之后將所述糖皮質激素懸浮液經由均化器再循環，和隨后（ｉｉｉ）將所述糖皮質激素懸浮液與無菌水或含有水和一種或多種可藥用賦形劑的無菌賦形劑液體混合。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：J·米勒，P·羅納爾德，A·阿什利，P·蘭姆，D·麥克唐納，M·奧利弗，M·波拉德，
申請(專利權)人：諾頓·希爾思凱爾有限公司，
類型：發明
國別省市：GB