一種含有糖皮質激素的氣霧劑藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及糖皮質激素、與氨基酸尤其是亮氨酸或苯丙氨酸制成可吸入混懸氣霧劑藥物組合物吸入混懸氣霧劑，該混懸氣霧劑保持更好地混懸穩定性，同時也提升了藥物使用的均一性和便捷性。

Aerosol medicine composition containing glucocorticoid

The present invention relates to glucocorticoids, and amino acids especially leucine or phenylalanine into inhalable suspension aerosol inhalation aerosol drug composition of suspension, the suspension aerosol maintain better suspension stability, but also enhance the uniformity and convenience of drug use.

【技術實現步驟摘要】

：本專利技術涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、氣管炎等的藥物，該藥物為吸入混懸氣霧劑，本專利技術還涉及該藥物的制備方法。
技術介紹
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質激素，(5)抗過敏藥。中國文獻“吸入性激素藥代學和藥效學”(王長征，實用醫院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數中重度哮喘。治療哮喘等吸入性呼吸道制劑常見的有氣霧劑和干粉吸入劑，其中氣霧劑是指含藥的乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的制劑；干粉吸入劑是指或一種或以上的藥物，經特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進入呼吸道，發揮全身或局部作用的一種藥物劑型；氣霧劑為液體并且使用拋射劑，而干粉吸入劑則是含有載體的固體，從制劑學角度而言兩種劑型之間存在明顯的不同，氣霧劑制劑的關鍵在于研究乳液或混懸液的均勻度和穩定性，干粉吸入劑的制劑關鍵則是研究不同固體顆粒之間的粉粒學技術。混懸劑與干粉吸入劑不同的是最易出現的問題為放置后藥物的不均勻性問題，尤其是作為治療需要長期使用且可以致命的疾病，如哮喘等時的藥物，這種不均勻性就更為引起問題，也就是說在某種階段，藥物給入劑量是多于標示量，而某種階段，藥物給入劑量是少于標示量，多于標示量會引起不良反應，而少于標示量可能會造成給藥不足，疾病有可能在治療期間發生。氨基酸是一種常見的藥物，也可以作為藥物輔料使用，尤其是氨基酸可以作為干粉吸入劑(粉霧劑)中的載體使用，氣霧劑中未見報道。
技術實現思路
：我們驚奇的發現，當糖皮質激素、氨基酸尤其是亮氨酸或苯丙氨酸制成可吸入混懸氣霧劑藥物組合物時，可以有效的提高糖皮質激素在混懸氣霧劑中的穩定性和均一性，這可能是氨基酸分子與糖皮質激素微粒在溶液中帶電荷相互影響，通過靜電引力作用形成復合物；復合物可改變糖皮質激素微粒的物理化學性質，使糖皮質激素微粒更容易與拋射劑、溶劑組成的液體更快速的混合均勻，從而保持更好地混懸穩定性，同時也提升了藥物使用的均一性和便捷性！一種吸入氣霧劑藥物組合物，含有吸入性糖皮質激素、氨基酸、一種或幾種適用于的吸入氣霧劑給藥的藥用輔料。上述的吸入藥物組合物，其特征在于吸入性糖皮質激素為環索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松及其酯中的一種或幾種。上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于吸入性糖皮質激素為環索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松中的一種或幾種。上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為亮氨酸、苯丙氨酸中的一種或幾種。上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為亮氨酸。上述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為苯丙氨酸。上述的吸入氣霧劑藥物組合物，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑；所述拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。優選為1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)中的一種或其組合，優選采用HFA134a。所述的附加劑中包含溶劑，選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，優選使用乙醇。上述吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于吸入性糖皮質激素與氨基酸的重量比為1:0.1-10。上述吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于吸入性糖皮質激素與氨基酸的重量比為1:0.5-2。上述吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于吸入性糖皮質激素的D90粒徑為0.1-10μm。所述附加劑還可以包括其它低揮發性組分，包括其它醇、二醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有機酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，公知的應用于氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩定性，其作為分散劑用于保持懸浮顆粒不附聚的成分有：糖精、抗壞血酸、環己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。可以不加入其他低揮發組分。所述的氣霧劑的制備方法為：向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的氣霧劑。可選對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶或者可以采用以下制備方法：將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。具體實施方式本專利技術微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流能磨的方法分別將活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將環索奈德或載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經過噴霧干燥器，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。微粉化藥物實施例：在以下微粒實施例中將介紹將藥物微粉化的方法，通過以下方法可以按照粒徑要求將固體藥物微粉化。D90粒徑是指一個樣品的累計粒度分布百分數達到90％時所對應的粒徑。微粒實施例1將糖皮質激素溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之D90粒徑達到2μm。工藝條件為：進口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h微粒實施例2將糖皮質激素溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之D90粒徑達到4μm。工藝條件為：進口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。微粒實施例3將糖皮質激素溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之D90粒徑達到5μm。工藝條件為：進口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進樣速度50mL/h。微粒實施例4取糖皮質激素用流能磨微粉化至D90粒徑7μm。氣霧劑的配制，所用乙醇為無水乙醇，所用活性成分為微粉化至D90粒徑為0.5-10μm。采用不同規格的劑量閥門系統使得制本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種吸入氣霧劑藥物組合物，含有吸入性糖皮質激素、氨基酸、一種或幾種適用于的吸入氣霧劑給藥的藥用輔料。

【技術特征摘要】
1.一種吸入氣霧劑藥物組合物，含有吸入性糖皮質激素、氨基酸、一種或幾種適用于的吸入氣霧劑給藥的藥用輔料。2.如權利要求1的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于吸入性糖皮質激素為環索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松中的一種或幾種。3.如權利要求1的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征在于氨基酸為亮氨酸、苯丙氨酸中的一種或幾種。4.如權利要求1所述的吸入氣霧劑藥物組合物，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。5.如權利要求4所述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征是所述的拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。6.如權利要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫亮，
申請(專利權)人：天津金耀集團有限公司，
類型：發明
國別省市：天津;12