本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供式(I)化合物、它們作為PARP抑制劑的應(yīng)用、以及包括所述式(I)化合物的藥物組合物，其中n、s、R1、R2、R3、Q、X和Y具有限定的含義。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及PARP的抑制劑、并提供化合物和包含該化合物的組合物。另外，本專(zhuān)利技術(shù)提供所述PARP抑制劑用作例如藥物的用法。
技術(shù)介紹
細(xì)胞核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-I)為包括PARP-I和幾種最近鑒定的新穎多聚(ADP-核糖基化)酶的PARP酶家族的成員。PARP還被稱(chēng)為多聚(腺苷5' -二磷酸-核糖)聚合酶或PARS (多聚(ADP-核糖)合成酶)。PARP-I為116kDa的包括三個(gè)結(jié)構(gòu)域的主要核內(nèi)蛋白包含兩個(gè)鋅指狀結(jié)構(gòu)的 N-端DNA結(jié)合域、自身修飾域和C-端催化域。其存在于幾乎所有的真核生物中。該酶合成多聚(ADP-核糖)，其是可由超過(guò)200個(gè)ADP-核糖單元組成的支鏈聚合物。多聚(ADP-核糖)的蛋白質(zhì)受體直接或間接地參與保持DNA的完整性。它們包括組蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶、DNA 和RNA聚合酶、DNA連接酶、和Ca2+和Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶。PARP蛋白在許多組織中以高水平表達(dá)，最值得注意的是在免疫系統(tǒng)、心、腦、和生殖系細(xì)胞中。在正常的生理?xiàng)l件下， 具有最小的PARP活性。然而，DNA損傷引起高達(dá)500倍的PARP的立即活化。歸因于PARP特別是PARP-I的許多功能之一，在于其通過(guò)ADP-核糖基化促進(jìn)DNA 修復(fù)并因此協(xié)調(diào)許多DNA修復(fù)蛋白的重要作用。由于PARP活化，NAD+水平顯著下降。廣泛的PARP活化引起遭受大規(guī)模DNA損傷的細(xì)胞中NAD+的嚴(yán)重耗竭。多聚(ADP-核糖)的短半衰期產(chǎn)生迅速的周轉(zhuǎn)率。一旦多聚(ADP-核糖)形成，其迅速被結(jié)構(gòu)活性多聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)連同磷酸二酯酶和(ADP-核糖)蛋白裂解酶所降解。PARP和PARG 形成將大量NAD+轉(zhuǎn)化為ADP-核糖的循環(huán)。在不到一小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，PARP的過(guò)度興奮引起 NAD+和ATP下降到少于正常水平的20%。這種情況在氧氣剝奪已經(jīng)強(qiáng)烈地危害細(xì)胞能量輸出的缺血過(guò)程中是特別有害的。隨后的在再灌注過(guò)程中自由基的產(chǎn)生被假定為是組織損傷的主要原因。在缺血和再灌注過(guò)程中在許多器官中通常出現(xiàn)的ATP下降的原因部分可歸因于由于多聚(ADP-核糖)周轉(zhuǎn)的NAD+耗竭。因此，期望PARP或PARG抑制以保持細(xì)胞的能量水平，從而加強(qiáng)缺血組織在損傷后的存活性。多聚(ADP-核糖)合成還參與炎性反應(yīng)所必需的許多基因的誘導(dǎo)表達(dá)。PARP抑制劑抑制巨噬細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞中的P型選擇蛋白和細(xì)胞間粘著分子-I(ICAM-I)的產(chǎn)生。這種活性構(gòu)成由PARP抑制劑表現(xiàn)出來(lái)的強(qiáng)抗炎作用的基礎(chǔ)。 PARP抑制能夠通過(guò)防止嗜中性粒細(xì)胞到受損組織的易位和滲入而減少壞死。PARP由受損的DNA片段活化，并且一旦活化，其催化高達(dá)100個(gè)ADP-核糖單元對(duì)多種核內(nèi)蛋白(包括組蛋白和PARP本身)的附著。在主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中，廣泛的PARP活化可以通過(guò)能量?jī)?chǔ)存的耗竭而迅速引起細(xì)胞損傷或死亡。由于每個(gè)再生的NAD+分子消耗四分子的ATP，NAD+由于大規(guī)模的PARP活化而耗盡，在NAD+再合成的努力中，ATP也可被耗竭。已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)說(shuō)PARP活化在NMDA-和NO-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中起到關(guān)鍵作用。這已經(jīng)在其中毒性的預(yù)防與PARP抑制效價(jià)直接相關(guān)的皮層培養(yǎng)物中和海馬切片中得以證實(shí)。因此，PARP抑制劑在神經(jīng)變性痰病和頭外傷治療中的可能作用得到認(rèn)可，雖然尚未闡明其確切的作用機(jī)理。類(lèi)似地，已經(jīng)證明單次注射PARP抑制劑減少兔的由心或骨骼肌的缺血和再灌注所引起的梗塞面積。在這些研究中，在閉塞之前一分鐘或再灌注之前一分鐘單次注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)引起心臟中梗塞面積的類(lèi)似縮小(32-42%)，而另一種PARP抑制劑1，5_ 二羥基異喹啉(lmg/kg)以可比的程度縮小梗塞面積(38-48%)。這些結(jié)果使得有理由假定PARP抑制劑可以預(yù)先搶救缺血心臟或骨骼肌組織的再灌注損傷。PARP活化還可以用作神經(jīng)毒性損傷之后損害的量度，所述神經(jīng)毒性損傷由暴露在例如以下謗導(dǎo)物中的任一種下而產(chǎn)生，它們參與病理學(xué)狀況如中風(fēng)、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病谷氨酸(經(jīng)由NMDA受體興奮)、活性氧中間體、淀粉樣β -蛋白、N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)或其活性代謝物N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)。其它研究繼續(xù)探索PARP活化在體外小腦粒細(xì)胞中和在MPTP神經(jīng)毒性中的作用。神經(jīng)過(guò)度暴露于谷氨酸下，所述谷氨酸充當(dāng)主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)并作用于N-甲基D-天冬氨酸(NMDA) 受體和其它亞型受體，最經(jīng)常地由于中風(fēng)或其它神經(jīng)變性過(guò)程而引起。氧剝奪的神經(jīng)元在缺血性腦損傷過(guò)程中如中風(fēng)或心臟病發(fā)作過(guò)程中釋放大量的谷氨酸。這種谷氨酸的過(guò)量釋放又引起N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、AMPA、Kainate、和MGR受體的過(guò)度興奮(興奮毒性， excitotoxicity)，其打開(kāi)離子通道并允許不受控制的離子流動(dòng)(如，Ca2+和Na+流入到細(xì)胞中，而K+流出細(xì)胞)，引起神經(jīng)元的過(guò)度刺激。過(guò)度刺激的神經(jīng)元分泌更多的谷氨酸，產(chǎn)生反饋回路或多米諾效應(yīng)，其最終通過(guò)蛋白酶、脂肪酶和自由基的產(chǎn)生而引起細(xì)胞損傷或死亡。谷氨酸受體的過(guò)度活化已經(jīng)牽連于多種神經(jīng)病學(xué)疾病和狀況，包括癲癇、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、慢性疼痛、缺氧之后的缺血和神經(jīng)元損失、低血糖、缺血、外傷、和神經(jīng)損傷(nervous insult)。谷氨酸暴露和刺激還被暗示作為強(qiáng)迫性痰病的基礎(chǔ)，特別是藥物依賴性。證據(jù)包括在許多動(dòng)物物種中的發(fā)現(xiàn)、以及在用谷氨酸或NMDA處理的大腦皮層培養(yǎng)物中的發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體拮抗劑 (即，阻斷谷氨酸與其受體結(jié)合或活化其受體的化合物)阻斷血管性卒中之后的神經(jīng)損傷。 已經(jīng)證明通過(guò)阻斷NMDA、AMPA、Kainate和MGR受體防止興奮毒性的嘗試是困難的，因?yàn)槊總€(gè)受體具有谷氨酸可以結(jié)合的多個(gè)位點(diǎn)，由此，發(fā)現(xiàn)拮抗劑的有效混合物或通用拮抗劑以防止谷氨酸對(duì)所有受體的結(jié)合和允許試驗(yàn)這種理論是困難的。另外，有效阻斷受體的許多組合物還是對(duì)動(dòng)物有毒性的。因而，目前沒(méi)有已知的對(duì)于谷氨酸異常的有效治療。NMDA受體通過(guò)谷氨酸受到刺激，例如活化酶神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOQ，引起一氧化氮(NO)的形成，一氧化氮也介導(dǎo)神經(jīng)毒性。可以通過(guò)用一氧化氮合酶(N0Q抑制劑進(jìn)行治療或通過(guò)體外nNOS的靶向基因破壞而防止NMDA神經(jīng)毒性。PARP抑制劑的另一個(gè)應(yīng)用為治療外周神經(jīng)損傷和由此產(chǎn)生的被稱(chēng)為神經(jīng)病理性痛的病理性疼痛綜合癥，如由總坐骨神經(jīng)的慢性縮窄性損傷(CCI)誘導(dǎo)的疼痛和其中以發(fā)生細(xì)胞質(zhì)和核漿的色素過(guò)多(所謂的“深色”神經(jīng)元)為特征的脊髓背角的跨突觸交錯(cuò) (transsynapticalteration) _帛證據(jù)還在于PARP抑制劑可用于治療炎性腸病如結(jié)腸炎。具體地，通過(guò)腔內(nèi)給藥在 50%乙醇中的半抗原三硝基苯磺酸在大鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸炎。治療的大鼠接受PARP活性的特異性抑制劑3-氨基苯甲酰胺。PARP活性的抑制降低了炎性反應(yīng)并且恢復(fù)了遠(yuǎn)端結(jié)腸的形態(tài)學(xué)和有力狀態(tài)。進(jìn)一步的證據(jù)表明，PARP抑制劑可用于治療關(guān)節(jié)炎。另外，PARP抑制劑似乎可用于治療糖尿病。已經(jīng)證明PARP抑制劑可用于治療內(nèi)毒素本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
１．下式（Ｉ）表示的化合物：及其加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中ｎ為０或１；ｓ為０或１；Ｘ為－Ｎ＝或－ＣＲ４＝，其中Ｒ４為氫或可與Ｒ１一起形成式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的二價(jià)基；Ｙ為－Ｎ＜或－ＣＨ＜；Ｑ為－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－或－ＣＨＲ５－，其中Ｒ５為氫、羥基、Ｃ１－６烷基、芳基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基羰基、Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基氨基或鹵代吲唑基；Ｒ１為Ｃ１－６烷基或噻吩基；Ｒ２為氫；Ｒ３為氫、Ｃ１－６烷基或選自以下的基團(tuán)：－ＮＲ６Ｒ７（ａ－１），－Ｏ－Ｈ （ａ－２），－Ｏ－Ｒ８ （ａ－３），－Ｓ－Ｒ９ （ａ－４），或－Ｃ≡Ｎ （ａ－５），其中Ｒ６為－ＣＨＯ、Ｃ１－６烷基、羥基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基羰基、二（Ｃ１－６烷基）氨基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基羰基氨基Ｃ１－６烷基、哌啶基Ｃ１－６烷基、哌啶基Ｃ１－６烷基氨基羰基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基、噻吩基Ｃ１－６烷基、吡咯基Ｃ１－６烷基、芳基Ｃ１－６烷基哌啶基、芳基羰基Ｃ１－６烷基、芳基羰基哌啶基Ｃ１－６烷基、鹵代吲唑基哌啶基Ｃ１－６烷基、或芳基Ｃ１－６烷基（Ｃ１－６烷基）氨基Ｃ１－６烷基；和Ｒ７為氫或Ｃ１－６烷基；Ｒ８為Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基羰基或二（Ｃ１－６烷基）氨基Ｃ１－６烷基；和Ｒ９為二（Ｃ１－６烷基）氨基Ｃ１－６烷基；或Ｒ３為下式的基團(tuán)，－（ＣＨ２）ｔ－Ｚ－ （ｂ－１）其中ｔ為０、１或２；Ｚ為選自以下的雜環(huán)系統(tǒng)：其中每個(gè)Ｒ１０獨(dú)立地為氫、Ｃ１－６烷基、氨基羰基、羥基、Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基氨基、二（苯基Ｃ２－６烯基）、哌啶基Ｃ１－６烷基、Ｃ３－１０環(huán)烷基、Ｃ３－１０環(huán)烷基Ｃ１－６烷基、芳氧基（羥基）Ｃ１－６烷基、鹵代吲唑基、芳基Ｃ１－６烷基、芳基Ｃ２－６烯基、嗎啉代、Ｃ１－６烷基咪唑基、或吡啶基Ｃ１－６烷基氨基；每個(gè)Ｒ１１獨(dú)立地為氫、羥基、哌啶基或芳基；芳基為苯基或被鹵代、Ｃ１－６烷基或Ｃ１－６烷氧基取代的苯基，條件是不包括６－（環(huán)己基－１Ｈ－咪唑－１－基甲基）－３－甲基－２（１Ｈ）－喹喔啉酮。...
【技術(shù)特征摘要】
...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D·J·P·馬比里，J·A·J·范端，M·V·F·索默斯，W·B·L·沃特斯，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：詹森藥業(yè)有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：BE
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