藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及（１Ｓ，４Ｒ）－順－４－［２－氨基－６－（環(huán)丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－環(huán)戊烯－１－甲醇（１５９２Ｕ８９）的藥物組合物。（*該技術(shù)在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及(1S，4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嗜呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的新型藥物組合物。技術(shù)背景歐洲專利說明書笫0434450號中描述了 (1S,4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H -噤呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇 及其抗病毒用途，尤其抗HIV感染。WO 96/06844中描述了 (1S，4R) —力頃一4一 〔2-氨基一6- (-不丙基氨基)一9H--票呤-9一基〕一2-環(huán)戊烯-1 -甲醇的琥珀酸鹽。WO 98/52949中描述了 ( 1S, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6- (環(huán)丙基氨基)-州-噤呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯 - 1 -甲醇的半石充酸鹽。(1S, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤 -9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇(也稱為1592U89)當(dāng)前正在進行作 為一種抗HIV藥劑的臨床調(diào)研。目前對于該化合物制備成諸如用于兒科 學(xué)用途的溶液形式有一定需求。(1S, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤 -9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -曱醇的溶液有苦味，因此，需要添加增甜 劑和味覺掩蔽劑。然而，(1S,4R)-順-4- 〔2-氨基_6-(環(huán)丙基 氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇配制成溶液是困難 的，因為含有-COOH基團的物質(zhì)存在著(1S, 4R)-順-4- 〔2-氨 基-6 - (環(huán)丙基氨基)一9H-噤呤一9-基〕一2-環(huán)戊烯一l一甲醇兼 容性的問題。例如，葡萄糖通過置換(1S,4R)-順-4- 〔2-氨基-6 -(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -曱醇的環(huán)戊 烯基環(huán)上的甲基基團而生成與該化合物的加合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(1S，4R) -順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-噪呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇是與蔗糖(會降解成葡萄糖和果糖)以及葡萄糖不兼容的。含有山梨糖醇的(IS, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨 基)一9H-嘌呤-9一基〕-2-環(huán)戊烯一 1 -甲醇的溶液在pH4.5~6.5 導(dǎo)致顏色變化和生成暗色沉淀物。此外，丙二醇濃度似乎對顏色形成有影響，較高水平(10% )的丙 二醇引起顏色形成。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，山梨糖醇或糖精或者山梨糖醇與糖精的組合是與 (1S, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9^1-噪呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇兼容的，而且不導(dǎo)致與其生成加合物。此外， 把pH降低到約4.0消除了顏色變化和沉淀物生成。我們也發(fā)現(xiàn)，果糖、 丁磺氨和糖精的組合是與(1S,4R)-順-4 - 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基 氨基)-9H-噪呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇兼容的。此外，我 們還發(fā)現(xiàn)，阿巴卡韋(abacavir)在約2.0 ~約4.5和約6.6 ~ 7.5的pH 范圍內(nèi)是穩(wěn)定的。有利的是，該pH可以是3.8 4.5。我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 添加金屬螯合劑例如檸檬酸鹽改善了阿巴卡韋(abacavir)在溶液中的 穩(wěn)定性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及如下方案方案1.藥物組合物，包含(1S，4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán) 丙基氨基)-9H-嚷呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-l-甲醇，或其藥物上 可接受的衍生物，以及從山梨糖醇和糖精中選擇的至少一種增甜劑，pH 范圍為2.0~4.5。方案2.藥物組合物，包含(1S，4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán) 丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-曱醇，或其藥物上 可接受的衍生物，以及從山梨糖醇和糖精中選擇的至少一種增甜劑，pH 范圍為6.6~7.5。方案3.按照方案l的藥物組合物，用于經(jīng)口給藥，其中增甜劑是 糖精，且該組合物進一步包含果糖和丁磺氨。方案4.按照方案2的藥物組合物，用于經(jīng)口給藥，其中增甜劑是 糖精，且該組合物進一步包含果糖和丁磺氨。方案5.按照方案1 ~4中任何一項的藥物組合物，其中，(1S，4R) —力頃一4一 〔2-氨基-6- (J不丙基氨基)一9H-嘌P令—9-基〕-2 —環(huán)戊烯-1 -甲醇的藥物上可接受的衍生物是半疏酸鹽。方案6.經(jīng)口給藥用(1S,4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基 氨基)-911-噤呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇的配制工藝，包括 將(1S, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9 -基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇或其藥物上可接受的衍生物與一種不含有 羧基的增甜劑配合的步驟。方案7.按照方案6的工藝，其中，(1S, 4R)-順-4- 〔2-氨 基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-l-甲醇呈 其半硫酸鹽的形式。方案8.按照方案1的藥物組合物，進一步包含檸檬酸鹽。 方案9.藥物組合物，包含(1S, 4R)-順-4- 〔2-氨基-6 -(環(huán) 丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇或其藥物上可 接受的衍生物，和能與所述(1S，4R)-順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)丙 基氨基)-9H-噪呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-l-曱醇兼容的增甜劑。 方案10.按照方案9的藥物組合物，進一步包含一種金屬螯合劑。 方案ll.按照方案10的藥物組合物，其中該金屬螯合劑是檸檬酸鹽。方案12.按照方案10或11的藥物組合物，其pH范圍為2.0~4.5。 方案13.按照方案12的藥物組合物，其pH范圍為3.8~4.5。 方案14.按照方案13的藥物組合物，其中，pH值是4,1。 方案15.如方案9~ 14中所要求的藥物組合物，其中，該增甜劑選自山梨糖醇、糖精、丁磺氨、果糖、三氯蔗糖、和天冬甜素組成的一組。 方案16.按照方案U的藥物組合物，其中，檸檬酸根離子濃度范圍為0.01M — 0.1M。方案17.按照方案1 ~ 16中任何一項的藥物組合物，用于經(jīng)口給藥。 方案18.按照方案1 ~ 17中任何一項的藥物組合物，呈溶液劑形式。具體實施方式按照本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種藥物組合物，包含(1S,4R) —頃—4一 〔2-氨基-6- (5不丙基氨基)-9 1-嘌呤-9一基〕-2-環(huán)戊烯-1 -甲醇和山梨糖醇，其pH范圍為約2.0~約4.5，較好為pH 4.0。在一種備選實施方案中，提供了一種藥物組合物，包含(1S，4R) -順-4- 〔2-氨基-6- (環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-l-甲醇和糖精，其pH范圍為約2.0 約4.5，較好為pH4.1。 這種藥物組合物可以同時包含山梨糖醇和糖精，其pH范圍為約2.0 ~約 4.5,較好為pH4.1。本專利技術(shù)的一個進一步方面包括一些組合物，其中包含(1S，4R)-順-4- 〔2-氨基一6-(環(huán)、丙基氨基)一9H-噪呤-9-基〕一2-J不 戊烯-1 _甲醇以及山梨糖醇和/或糖精，其pH范圍為約6.6~約7.5、 較好為pH7.0。在約pH7的組合物可以包括丙二醇或其它適用增溶劑， 以改善溶解性。按照本專利技術(shù)的另一個方面，提供了一種藥物組合物，包含(1S，4R) —順-4- 〔2-氨基-6-(環(huán)、丙基氨基)一9H-噪呤-9一基〕—2-環(huán)戊烯-1 -曱醇以及一種可與所迷(1S， 4R)-順-4- 〔2本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種藥物組合物，包含（１Ｓ，４Ｒ）－順－４－［２－氨基－６－（環(huán)丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－環(huán)戊烯－１－甲醇，或其藥物上可接受的衍生物，金屬螯合劑，以及從山梨糖醇、糖精、丁磺氨、果糖、三氯蔗糖、和天冬甜素中選擇的至少一種增甜劑，ｐＨ范圍為２．０～４．５。

【技術(shù)特征摘要】
GB 1998-2-6 9802472.21.一種藥物組合物，包含(1S，4R)-順-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，或其藥物上可接受的衍生物，金屬螯合劑，以及從山梨糖醇、糖精、丁磺氨、果糖、三氯蔗糖、和天冬甜素中選擇的至少一種增甜劑，pH范圍為2.0～4.5。2. 按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中增甜劑包含從山梨糖醇和 糖精中選擇的至少一種增甜劑。3. 按照權(quán)利要求1的藥物組合物，用于經(jīng)口給藥，其中增甜劑是 糖精，且該組合物進一步包含果糖和丁磺氨。4. 按照權(quán)利要求1 ~3中任何一項的藥物組合物，其中，(1S,4R) 一；偵一4一 〔2-氨基-6- (環(huán)丙基氨基)—9H-噤p令一9-基〕一2-環(huán)戊烯-1 -甲醇的藥物上可接受的衍生物是半硫酸鹽。5. 按照權(quán)利要求1-3中任何一項的藥物組合物，其中該金屬螯合 劑是檸檬酸鹽。6. 按照權(quán)利要求1-3中任何一項的藥物組合物，其中pH范圍為 3....

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：NT布羅克斯，
申請(專利權(quán))人：葛蘭素集團有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]