單硝酸異山梨酯滲透泵型控釋制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及單硝酸異山梨酯滲透泵型控釋制劑及其制備方法。該滲透泵控釋制劑由片芯和帶有釋藥孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成。其中片芯由單硝酸異山梨酯、促滲透劑、粘合劑及其它賦形劑組成，半透性薄膜含有包衣材料和增塑劑；打孔方式包括機(jī)械鉆孔和激光打孔。本發(fā)明專利技術(shù)制劑可有效控制藥物的恒速釋放速率，具有給藥次數(shù)少、副作用小、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、避免藥物耐受性等優(yōu)點(diǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物制劑領(lǐng)域，確切地說(shuō)涉及一種新型治療冠心病和 心絞痛的單硝酸異山梨酯的滲透泵控釋片制劑，并涉及該滲透泵控釋 片制劑的制備方法。
技術(shù)介紹
單硝酸異山梨酯是一種治療冠心病和心絞痛的常用藥物，首先由德國(guó)Boehringer Mannheim Gmb. h公司研制，并于1981年上市，經(jīng) 多年臨床使用，療效確切。其主要作用機(jī)理為擴(kuò)張靜脈容量血管和外 周阻力血管，使心臟前后負(fù)荷下降，而減少心肌耗氧量。該藥具有生 物利用度高，個(gè)體差異小，半衰期短，療效顯著的特點(diǎn)，對(duì)冠心病和 心絞痛的預(yù)防優(yōu)于消心痛和硝酸甘油。目前，國(guó)內(nèi)外已上市或已有報(bào)道的單硝酸異山梨酯有不同規(guī)格的 普通制劑和緩釋制劑。普通制劑經(jīng)口服后，血藥濃度迅速上升至 400ng/mL，大大超過(guò)最低有效作用劑量100 ng/mL，造成病人出現(xiàn)較 重的頭痛、惡心、嘔吐、循環(huán)性虛脫等副作用，發(fā)生率達(dá)14%左右。 另外，該藥的有效作用時(shí)間只能保持6h，需一天服用三次，不僅難以 控制清晨心絞痛的發(fā)作，病人也往往因需頻繁服藥或副作用大而依從 性差。緩釋制劑雖然解決了上述普通制劑需要頻繁服藥的問(wèn)題(每日 僅需服藥一次)，在一定程度上減少副作用，但是，由于緩釋制劑是 緩慢地非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到病人體內(nèi)胃腸液等 因素的影響，難以控制和預(yù)料，故其血藥濃度仍可能有較大的波動(dòng)， 具有一定的不穩(wěn)定性，其有效持續(xù)時(shí)間和副作用大小也因人而異，個(gè) 體差異的影響較大，具有不可控性。滲透泵制劑的原理是以藥物自身的滲透性及某些促滲透劑的作用作為釋藥動(dòng)力，在服用后，水分從半透膜吸收片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的釋藥孔釋出；由 于半透膜無(wú)延展性，膜內(nèi)的容積始終保持恒定，故只要片內(nèi)固體藥物 尚未完全溶解，其飽和溶液將持續(xù)不斷地被釋放出來(lái)，從而達(dá)到恒速 釋藥的效果。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的就是提供一種單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片制劑， 該制劑組成合理、能達(dá)到較好的控釋效果、有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、每曰僅 需服藥一次、副作用小、個(gè)體差異的影響小、安全性好、病人依從性好。本專利技術(shù)的另 一個(gè)目的是提供一種單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片制 劑的制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是采用先進(jìn)的控釋技術(shù)，將單 硝酸異山梨酯制成單室滲透泵片劑，包裹在藥物片芯表面的半透膜性 薄膜包衣，因其材料性質(zhì)的特殊性，只對(duì)水等小分子物質(zhì)具有通透性， 即使在胃腸道中，也只有水分才能通過(guò)半透膜進(jìn)入藥物片芯，使藥物 溶解成飽和溶液，而促滲透劑則使膜內(nèi)溶液成為高滲溶液，從而促使 藥物從釋藥小孔泵出，其釋藥速度不受胃腸道pH值的影響，因而個(gè)體 差異的影響較小。而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級(jí)釋放過(guò)程，即 以恒速或接近恒速釋放，血藥濃度能長(zhǎng)時(shí)間比較恒定地維持在有效濃 度范圍內(nèi)，血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)較小，可避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，副作用 小，安全性好。有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可減少給藥次數(shù)，每日僅需服藥一 次，服用方便，從而提高病人的依從性。更為重要的是本制劑在給藥 后10~ 12h即釋放完全，從而在白天維持較高的血藥濃度，晚上血藥 濃度較低。硝酸酯類(lèi)藥物經(jīng)多次給藥達(dá)到高而平穩(wěn)的血藥濃度后，機(jī) 體會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐受性，本制劑可以避免這種耐受性的產(chǎn)生。本專利技術(shù)提供一種單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片制劑，由包含單硝 酸異山梨酯的藥物片芯和帶有釋藥孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，按重量％計(jì)，所述的片芯的組成為: 單硝酸異山梨酯 填充劑10% ~ 40o/o ， 5% ~ 95% ，促滲透劑 5% ~ 95% ,粘合劑 0% ~ 30% ，和潤(rùn)滑劑 0.1% ~5%，各組分之和等于100%; 所述的半透性薄膜包衣液組成為包衣材料 2%~20% (重量體積比，mg/ml )，增塑劑 1%~10% (重量體積比，mg/ml);薄膜包衣增重為片重的3% ~ 15% 。其中所述的促滲透劑選自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、 氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂中的一種或多種 的混合物。所述的填充劑選自微晶纖維素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、 山梨醇、乳糖、蔗糖中的一種或多種的混合物。優(yōu)選乳糖。所述粘合劑選自聚維酮、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧丙基 曱基纖維素、水、水和醇的混合溶液中的一種或多種以上材料的混合物。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、石蠟 等的一種或多種以上材料的混合物。所述的半透性膜包衣材料選自醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖 維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙曱基纖維素 酞酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一種或多種以上材料 的混合物。所述的增塑劑選自鄰苯二曱酸曱酯、檸檬酸酯、鄰苯二曱酸乙酯、 檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸 酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類(lèi)中的一種或多種以上材料的混 合物。例如，鄰苯二曱酸二乙酯、聚乙二醇1500或聚乙二醇4000。在上述單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑的半透性薄膜包衣上，可 以用激光或其它方法制備有一個(gè)或多個(gè)釋藥孔，其直徑為0.1~1. Omm，優(yōu)選直4圣為0. 2 ~ 0. 6mm。本專利技術(shù)還涉及單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑的制備方法，其包 括以下步驟(1) 按計(jì)量配方選擇片芯處方，將單硝酸異山梨酯、填充劑、促滲 透劑和粘合劑過(guò)篩，充分混合均勻，用乙醇和水混合溶液(例如95: 5 或70:30,體積比)制軟材，20目制粒，40。C干燥箱干燥，18目篩整 理干顆粒，加潤(rùn)滑劑壓成片芯；(2) 將半透膜包衣材料與增塑劑溶于丙酮-水(例如95: 5,體積 比)或二氯甲烷-醇(例如3: 1,體積比)的混合溶媒中，將片芯置 于包衣鍋或流化床內(nèi)進(jìn)行包衣；(3) 將包衣片在30~ 50。C條件下干燥12~ 16小時(shí)使包衣膜固化；和(4) 使用機(jī)械鉆孔或激光打孔機(jī)在片芯的一側(cè)制備一個(gè)或多個(gè)直 徑0. 1-1. 0毫米的小孔。附圖說(shuō)明圖1為本專利技術(shù)單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片藥物釋放與時(shí)間的 關(guān)系曲線圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。 實(shí)施例1處方組成(以1000片計(jì)) 片芯單硝酸異山梨酯 60g 氯化鈉 67. 5g乳糖 135g 聚維酮K3。 30g 硬脂酸鎂 3g 滑石粉 4g包衣液乙基纖維素 50 mg/ml羥丙曱基纖維素 4. 5 mg/mlPEG4000 4. 5 mg/ml二氯甲烷乙醇 3: 1 (V/V)單硝酸異山梨酯、乳糖、氯化鈉和聚維酮U過(guò)篩，充分混合均 勻。用乙醇和水(95: 5,體積比)混合溶液制軟材，20目制粒，40°C 干燥箱干燥。18目篩整理干顆粒，加硬脂酸鎂和滑石粉壓成片芯。置 于包衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣。4(TC條件下干燥16小時(shí)使包衣膜固化。使用激 光打孔機(jī)在片芯的一側(cè)制備一個(gè)或多個(gè)直徑0. l-l.O毫米的小孔即 可。實(shí)施例2處方組成(以1000片計(jì)) 心單硝酸異山梨酯 微晶纖維素 乳糖 滑石粉包衣液醋酸纖維素 鄰苯二甲酸二乙酯 PEG4000 丙酮水60g 50g 135g 6g40 mg/ml 4.5 mg/ml 8. 0 mg/ml 95: 5將單硝酸異山梨酯、微晶纖維素、乳糖過(guò)篩，充分混合均勻。用 乙醇和水(70: 30，體積比)混合溶液制軟材，20本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑，其特征在于它由含藥片芯和帶有釋藥孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，　所述的片芯重量組成為：　單硝酸異山梨酯　１０％～４０％，　填充劑　５％～９５％，　促滲透劑?。担ァ梗担ィ≌澈蟿。埃ァ常埃?，和　潤(rùn)滑劑?。埃保ァ担ィ「鹘M分之和等于１００％；　所述的半透性薄膜包衣液組成為：　包衣材料　２％～２０％（重量體積比，ｍｇ／ｍｌ），　增塑劑?。保ァ保埃ィㄖ亓矿w積比，ｍｇ／ｍｌ）；　薄膜包衣增重為片重的３％～１５％，　所述的釋藥孔是在片芯一側(cè)機(jī)械鉆孔或激光打孔。

【技術(shù)特征摘要】
CN 2007-7-11 200710130625.X1.單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑，其特征在于它由含藥片芯和帶有釋藥孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，所述的片芯重量組成為單硝酸異山梨酯10％～40％，填充劑5％～95％，促滲透劑 5％～95％，粘合劑0％～30％，和潤(rùn)滑劑0.1％～5％，各組分之和等于100％；所述的半透性薄膜包衣液組成為包衣材料2％～20％(重量體積比，mg/ml)，增塑劑 1％～10％(重量體積比，mg/ml)；薄膜包衣增重為片重的3％～15％，所述的釋藥孔是在片芯一側(cè)機(jī)械鉆孔或激光打孔。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑，其特征在 于所述的促滲透劑選自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鉀、 氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂中的一種或多種的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑，其特 征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露 醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的一種或多種的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑，其特征在 于所述的粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧丙級(jí) 甲基纖維素、水、水和醇的混合溶液中的一種或多種的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋制劑，其特征在 于所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、石蠟中 的 ...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：梅興國(guó)，秦瑋，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：11[中國(guó)|北京]