【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
?作為速激肽受體拮抗劑的5-(4-取代的哌啶基-1)-3-芳基戊酸衍生物本專利技術(shù)涉及新穎的取代的5-(雜環(huán))戊酰衍生物，它們拮抗內(nèi)神經(jīng)肽速激肽，已知為神經(jīng)肽的藥理作用，特別是在神經(jīng)肽1(NK1)和神經(jīng)肽2(NK2)受體上。不管這種拮抗是否需要，該新穎的5-(雜環(huán))戊酰衍生物都是有用的。因此，這類化合物對于治療其中NK1和NK2受體交織在一起的疾病，例如，治療氣喘和有關(guān)病癥是有用的。本專利技術(shù)也提供含有用于這類治療的新穎的5-(雜環(huán))戊酰衍生物的藥物組合物，其應(yīng)用方法和制備該新穎的5-(雜環(huán))戊酰衍生物的方法和中間體。哺乳動(dòng)物神經(jīng)激肽包括一類在末梢和中樞神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)的肽神經(jīng)介質(zhì)。三個(gè)基本的神經(jīng)激肽是SP(SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。至少NKA也有N-末端形式。對于三個(gè)基本神經(jīng)激肽至少有三個(gè)受體類型是已知的。基于其對神經(jīng)激肽拮抗劑SP，NKA和NKB的相對選擇性，受體分別被分為神經(jīng)激肽1(NK1)，神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NK3)受體。在末梢，SP和NKA分布在C-輸入的感覺神經(jīng)元上，該神經(jīng)元的特征是已知為C-纖維的無髓的神經(jīng)末端，并通過這些神經(jīng)元的選擇性去極性化，或選擇性刺激C-纖維而釋放，C-纖維分布在氣道的上皮，而速激肽已知引起明顯地相應(yīng)于在氣喘上被觀察到的許多綜合征的深刻作用。在哺乳動(dòng)物的氣道釋放或?qū)胨偌る牡淖饔冒ㄖ夤塥M窄，微血管的滲透性增加，血管舒張，粘液分泌增加和乳細(xì)胞活化。因此，速激肽與病理學(xué)和在哮喘上觀察到的氣道過敏有關(guān)；阻滯釋放的速激肽的作用對于治療氣喘和相關(guān)的病癥是有用的。選擇性地用于NK1和NK2受體...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
1.式I化合物：其中Q1是選自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik，Im，In，Ip，Iq，Ir，Iu，Iv，Iw和Ix的基團(tuán)：其中對于基團(tuán)Ia，Za是氮或基團(tuán)CRad，其中Rad是氫或Rad與Rac和存在的碳-碳鍵一起形成雙鍵；Raa是Ar或Het；Rab是氫而Rac是氫或羥基或Rac與Rad和存在的碳-碳鍵一起形成雙鍵，或Rac與Rad一起形成二價(jià)基-(CH2)j-，其中j是1至5的整數(shù)；或Rab與Rac一起形成二價(jià)基-(CH2)k-，其中k是2至6的整數(shù)；或Rab與Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧基亞氨基，其中q是整數(shù)2或3，而Rae和Raf獨(dú)立地是氫或(1-4C)烷基，或基團(tuán)RacRaf是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；對于式Ib，Zb是取代的亞氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)環(huán)烷基，Ar，Het，Ar(羰基)，Het(羰基)，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbcRbf，CH2C(＝O)NRbeRbf；或Zb是二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc其中Rbb是Ar或Het；p是整數(shù)0或1；而Rbc是氫，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氫或(1-3C)烷基)，氰基，CH2NRbcRbf，C(＝O)NRbeRbf，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf獨(dú)立地是氫，(1-4C)烷基，(1-4C)羥基烷基或(1-4C)烷酰基，或基團(tuán)NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；而Rbg是氫或(1-4C)烷基；或Rbe與其所連的碳原子和在哌啶環(huán)上相鄰的碳原子一起形成雙鍵；或Zb是二取代的亞甲基RbhCRbi形成螺環(huán)，其中Rbh是被鄰位取代基二基Xb至Rbi粘結(jié)的苯基，其中苯基Rbh可以進(jìn)一步帶有選自鹵素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羥基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亞磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二價(jià)基團(tuán)Xb是亞甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亞氨基，其中Rbj是氫或(1-3C)烷基；對于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亞磺酰基，磺酰基或式-NRcb-的亞氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整數(shù)2或3，且其中Rcc和Rcd獨(dú)立地是氫或(1-3C)烷基或基團(tuán)RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；對于式Id，Rda是1，2或3；對于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氫或(1-3C)烷基；Reb是氫，可以帶有羥基取代基和/或一至三個(gè)氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不連接在氮上)，2-羥基乙基，(3-7C)環(huán)烷基，Ar或Het；Rcc是氫，可以帶有羥基取代基和/或一至三個(gè)氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)烷氧基(只有當(dāng)Jc是氧時(shí))，(3-6C)環(huán)烷氧基(只有當(dāng)Jc是氧時(shí))，或含有0至7個(gè)碳原子的式NRedRee氨基，其中各個(gè)Red和Ree獨(dú)立地是氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRcdRee是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；對于基團(tuán)If，Jf是氧，硫或NRfa，其中Rfa是氫或(1-3C)烷基；Lf是二價(jià)烴基，其中1-位連接到帶有基團(tuán)Jf的碳原子上，二價(jià)基團(tuán)Lf選自三亞甲基，順式-亞丙烯基，四亞甲基，順式-亞丁烯基，順式亞丁-3-烯基，順式，順式-亞丁二烯基，五亞甲基和順式-亞戊烯基，該二價(jià)基團(tuán)Lf可帶有一或二個(gè)甲基取代基；對于式Ig，Zg是可帶有一個(gè)或多個(gè)選自如下取代基的(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，所述取代基包括：鹵素，(3-6C)環(huán)烷基，氰基，硝基，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)烷酰氧基，芳酰基，雜芳酰基，氧代基，亞氨基(可以帶有(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)烷酰基或芳酰基取代基)，羥基亞氨基(該羥基亞氨基在氧原子上可帶有(1-4C)烷基或苯基取代基)，式NRgaRgb的氨基，式NRgcRgd的氨基，式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，和式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羥基和氧代基，取代基一起形成羧基的任何基團(tuán)，其中式NRgaRgb的氨基含有0至7個(gè)碳原子且各個(gè)Rga和Rgb獨(dú)立地是氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRgaRgb是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc是氫或(1-3C)烷基而Rgd是(1-5C)烷酰基，芳酰基或雜芳酰基；或Rgd是式C(＝Jg)NRgeRgf的基團(tuán)，其中Jg是氧，硫，NRgg或CHRgj；且其中氨基NRgeRgf含有0至7個(gè)碳原子，各個(gè)Rge和Rgf獨(dú)立地是氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRgeRgf是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)，或Rge是氫或(1-4C)烷基，而Rgt與Rgg一起形成亞乙基或三亞甲基；Rgg是氫、(1-4C)烷基或與Rgf一起形成亞乙基或三亞甲基；Rgf是氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk是(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi獨(dú)立地是(1-3C)烷基；其中作為Zg上的取代基或由Zg上的取代基形成的環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或多個(gè)(1-3C)烷基在碳原子上作為進(jìn)一步的取代基；其中作為基團(tuán)Zg的一部分的芳基或雜芳基可以帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基；對于式Ih，Gh表示單鍵，雙鍵或二價(jià)烴基團(tuán)；如果Gh表示雙鍵，則Jh表示通過單鍵連接到環(huán)上的基團(tuán)，或者，另外，由雙鍵連接的基團(tuán)；Mh表示雜原子，取代的雜原子，或單鍵；而Lh表示其中1-位連接Mh的烴基；其中Gh，Jh，Mh和Lh的值選自(a)Gh是單鍵；Jh是氧代基或硫代基；Mh是氧，硫或NRha；而Lh是Lha；(b)Gh是單鍵；Jh是NRhb；Mh是NRha：而Lh是Lha；(c)Gh是雙鍵：Jh是ORha，SRha或NRhcRhd；Mh是氮；而Lh是Lha；(d)Gh是可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基的亞甲基；Jh是氧代基，硫代基或NRhc；Mh是氧，硫，亞磺酰基，磺酰基或NRha；而Lh是Lhb；(e)Gh是單鍵；Jh是氧代基，硫代基或NRhc；Mh是氮；而Lh是Lhc；(f)Gh是可以帶有(1-3C)烷基取代基的次甲基；Jh是氧代基或硫代基或NRhc；Mh是氮；而Lh是Lhd：(g)Gh是可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基的順式-亞乙烯基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhe；(h)Gh是單鍵；Jh是氧代基或硫代基；Mh是單鍵；而Lh是Lhf；其中Rha是氫或(1-3C)烷基；Rhb是氫，(1-3C)烷基，氰基，(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd獨(dú)立地是氫或(1-3C)烷基，或基團(tuán)NRhcRhd是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；Rhc是氫或(1-3C)烷基，而Lha是亞乙基，順式-亞乙烯基，三亞甲基或四亞甲基，該基團(tuán)Lha本身可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhb是亞乙基或三亞甲基，該基團(tuán)Lhb本身可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhc是丙-2-烯-1-亞-3-基，該基團(tuán)Lhc本身可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhd是順式-亞乙烯基，該基團(tuán)Lhd本身可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhe是次甲基，該基團(tuán)Lhc本身可以帶有(1-3C)烷基取代基；而Lhf是4-氧雜丁烷-1，4-二基；對于式Ij的基團(tuán)，Xj是(1-6C)烷基，-CH2ORja，-CH2SRja，-CH2S(O)Rjg，-CH2S(O)2Rjg，-CORja，-COORja，-C(＝Jja)NRjbRjc，-C(Rja)(ORjd)(ORjc)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf，-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj是直接鍵而Lj是其中1-位連接Bj的烴基鏈，L1選自三亞甲基，四亞甲基，順式-1-亞丁烯基和順式，順式-亞丁二烯基；或Bj是N(Rjh)而Lj是選自亞乙基，三亞甲基和順式-亞乙烯基的烴基鏈、或Bj是N而Lj是其中1-位連接Bj的烴基鏈，Lj是順式，順式-丙-2-烯-1-亞-3-基；Jj和Jja獨(dú)立地是氧或硫；Rja，Rjf和Rjh獨(dú)立地是氫或(1-6C)烷基；Rjh和Rjc獨(dú)立地是氫或(1-6C)烷基；或基團(tuán)NRjbRjc是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje獨(dú)立地是(1-3C)烷基或一起形成選自亞乙基和三亞甲基的二價(jià)烴基；Rjg是(1-6C)烷基；其中在Xj部分中任何(1-6C)烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或兩個(gè)選自如下的取代基取代，取代基為羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，(1-3C)烷氧羰基，NRjhRjj，和C(＝O)RjhRjj其中Rjh和Rjj獨(dú)立地是氫(1-4C)烷基，(1-4C)羥基烷基或(1-4C)烷酰基，或基團(tuán)NRjhRjj是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；且對于式Ik，Zk是連接式II基團(tuán)的氮原子，其中E1，E2，E3和E4形成二價(jià)四員鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中各個(gè)E1，E2，E3和E4是次甲基；或其中一個(gè)或兩個(gè)E1，E2，E3和E4是氮而余下的E1，E2，E3和E4是次甲基；還可以其中是次甲基的一個(gè)或多個(gè)E1，E2，E3和E4可帶有鹵素，(1-3C)烷基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亞磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；且其中基團(tuán)Fk，Gk，和Ik(Xk)選自(a)Gk是直接鍵，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基團(tuán)而Fk是選自-CH＝和-N＝的基團(tuán)；(b)Gk是直接鍵，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團(tuán)而Fk是選自-N(Rkf)-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基團(tuán)；(c)Gk是具有式-CH2-的基團(tuán)，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團(tuán)而Fk是選自-CH2-，和-N(Rkf)-的基團(tuán)；和(d)Gk是選自-CH2-，CH2-CH2-，-CH＝CH-，和-N＝CH-的基團(tuán)，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團(tuán)而Fk是直接鍵；其中Jk是氧或硫；Zk是-ORka，-SRka，-CORka，-COORka，-C(-Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka是氧或硫；Rka和Rkf獨(dú)立地是氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc獨(dú)立地是氫或(1-6C)烷基；或基團(tuán)NRkbRkc是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke獨(dú)立地是(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亞乙基和三亞甲基；或Zk是選自鄰苯二甲酰亞氨基，丁二酰亞氨基，馬來酰亞氨基，戊二酰亞氨基，和3-氧雜，3-硫雜，3-氮雜戊二酰亞氨基，其中亞氨基可帶有一個(gè)或多個(gè)(1-3C)烷基取代基，并且，另外，鄰苯二甲酰亞氨基的芳基部分可帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基或(1-3C)烷氧基取代基；對于基團(tuán)Im，Rma和Rmb是Ar或Het而Rmc選自羥基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；或Rma是(Ar)oxy或(Het)oxy，和Rmb和Rmc是氫；對于式In，Xn選自氫，羥基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；對于式Ip，Rpa和Rpb獨(dú)立地選自氫，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，鹵素，氰基，和三氟甲基；對于式Iq，Rqa-Rqd獨(dú)立地選自氫，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，鹵素，氰基，和三氟甲基；對于式Iu，Ju是氧或硫；Rua-Rud獨(dú)立地選自氫，羥基，(1-4C)烷基，(1-4C)羥基烷基和(1-4C)酰氧基，或基團(tuán)NRuaRub或基團(tuán)NRucRud是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代；對于式Iw，w是1，2，或3；且其中對于基團(tuán)Q1，Ar是苯基或九或十個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的，該基團(tuán)Ar可以是未取代的或可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，氰基，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，亞甲二氧基，羥基，巰基，-S(O)nRxa，(1-5C)烷酰基，(1-5C)烷酰氧基，硝基，NRxbRxc，NRxdRxe，C(＝NRxf)NRxgRxh，CONRxbRxc，和COORxj，其中n是整數(shù)0，1或2；Rxa是(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可帶有鹵素，三氟甲基，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基團(tuán)NRxbRxc含有0至7個(gè)碳，且各個(gè)Rxb和Rxc獨(dú)立地是氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRxbRxc是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd是氫或(1-4C)烷基且Rxe是(1-5C)烷酰基，苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh，其中Jx是氧，硫，NRxf或CHRxf；Rxf是氫，(1-5C)烷基或與Rxg一起形成亞乙基或三亞甲基二價(jià)基團(tuán)，該基團(tuán)NRxgRxh含有0至7個(gè)碳，各個(gè)Rxg和Rxh獨(dú)立地是氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRxbRxh是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位帶有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一起形成亞乙基或三亞甲基二價(jià)基團(tuán)而Rxh是氫或(1-5C)烷基；Rxi是氰基，硝基，(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；且Rxj是氫，(1-5C)烷基或芐基；而Het是通過含有五或六個(gè)由碳和一至四個(gè)選自氧，硫和氮組成的環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團(tuán)(或其穩(wěn)定的N-氧化物)，或通過稠合亞丙烯基，三亞甲基，四亞甲基或苯并-二價(jià)基衍生的鄰位稠合的雙環(huán)雜環(huán)，該基團(tuán)Het可以是未取代的或可以在碳上被有關(guān)或多個(gè)對于Ar定義的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2是可以帶有選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基的一或兩個(gè)取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它們?nèi)魏我粋€(gè)可以帶有鹵素取代基；或Q2是聯(lián)苯基；或Q2是在1-位帶有芐基取代基的碳-連接的吲哚基；Q3是氫，或(1-4C)烷基；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氫，(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基，其中芳基或雜芳基可以帶有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亞甲二氧基的取代基，且進(jìn)一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，雜芳基乙基或雜芳基丙基可以在芳基或雜芳基的位置被選自氧代基，和＝NOR11的基團(tuán)任選地取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，(1-8C)烷基，降冰片基，金剛烷基，奎寧環(huán)基，(1-6C)烷氧基，(3-7C)環(huán)烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，1-芐基哌啶基，4，5-二氫噻唑基，3，4，5，6-四氫苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氫吡唑-3-基，芳基，雜芳基，芳基亞磺酰基，芳基磺酰基，雜芳基亞磺酰基，雜芳基磺酰基，1-苯基-4，5-二氫吡唑-3-基，1-芐基吡咯烷-3-基，和式VII的基團(tuán)；其中(1-8C)烷基可以被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)選自羥基，氧代基，＝NOR11，氨基，吡咯烷基，1-甲基吡咯烷基，哌啶基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷氧羰基，(3-7C)環(huán)烷基，金剛烷基，降冰片基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，4，5-二氫噻唑基，3，4，5，6-四氫苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氫吡唑-3-基，芳基和雜芳基的基團(tuán)取代；進(jìn)一步地其中芳基，雜芳基，或式VII基團(tuán)可以帶有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，(1-4C)烷酰基，C(＝O)OR5，-S(＝O)2NR5R6，-S(＝O)NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亞甲二氧基的取代基；條件是R3和R4不都選自(1-6C)烷氧基；或-NR3R4一起代表選自哌嗪基，吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基，1，2，3，4-四氫喹啉基，和1，2，3，4四氫異喹啉基的環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，CH2N(R7)C(＝O)R8，吡咯烷基，2-(硫代基)吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，嗎啉代羰基，哌啶子基羰基，2-氧代-苯并咪唑烷-1-基，苯基，芐基，乙酰氨基甲基，和亞甲二氧基的取代基；其中任何苯基或芐基的苯基部分可以任選地帶有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，或氰基的取代基；或-NR3R4一起代表選自式VIII，IX，和X的氨基基團(tuán)。E選自-O-，-S-，-N(R14)-，-S(＝O)-和-S(O)2-；m是1或2；且R5-R11獨(dú)立地選自氫和(1-3C)烷基或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或當(dāng)Za是氮時(shí)，Q1的堿性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其藥用鹽；或其季銨鹽，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或當(dāng)Za是氮時(shí)，Q1的堿性哌嗪基氮)是四配價(jià)銨氮，其中在氮上第四基團(tuán)R1是(1-4C)烷基或芐基，且相關(guān)的相反離子A是藥用陰離子。2.如權(quán)利要求1的化合物，其中Q1是選自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij和Ik的基團(tuán)的基團(tuán)，其中：對于基團(tuán)Ia，Za是氮或基CRad，其中Rad是氫或Rad與Rac和存在的碳--碳鍵一起形成雙鍵；Raa是Ar或Het；Rab是氫而Rac是氫或羥基，或Rac與Rad和存在的碳--碳鍵一起形成雙鍵，或Rac與Rad一起形成二價(jià)基-(CH2)j-，其中j是1至5的整數(shù)；或Rab與Rac一起形成二價(jià)基-(CH2)k-，其中k是2至6的整數(shù)；或Rab與Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRacRaf的二烷基氨基烷氧亞氨基，其中q是整數(shù)2或3，而Rae和Raf獨(dú)立地是氫或(1-4C)烷基，或基團(tuán)RaeRaf是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；對于式Ib，Zb是取代的亞氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)環(huán)烷基，Ar，Het；或Zb是二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb是Ar或Het；p是整數(shù)0或1；而Rbc是氫，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氫或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf獨(dú)立地是氫，(1-4C)烷基，(1-4C)羥基烷基或(1-4C)烷酰基，或基團(tuán)NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；而Rbg是氫或(1-4C)烷基；或Rbe與其所連的碳原子和在哌啶環(huán)上相鄰的碳原子一起形成雙鍵；或Zb是二取代的亞甲基RbhCRbi形成螺環(huán)，其中Rbh是被鄰位取代基二價(jià)基Xb至Rbi連結(jié)的苯基，其中苯基Rbb可以進(jìn)一步帶有選自鹵素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羥基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亞磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二價(jià)基團(tuán)Xb是亞甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亞氨基，其中Rbj是氫或(1-3C)烷基；對于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亞磺酰基，磺酰基或式-NRcb-的亞氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整數(shù)2或3，且其中Rcc和Rcd獨(dú)立地是氫或(1-3C)烷基或基團(tuán)RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代；對于式Id，Rda是1，2或3；對于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氫或(1-3C)烷基；Reb是氫，可以帶有羥基取代基和/或一至三個(gè)氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不連接在氮上)，2-羥基乙基，(3-7C)環(huán)烷基，Ar或Het；Re...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：P·R·伯恩斯坦，B·T·登博夫斯基，R·T·雅各布斯，
申請(專利權(quán))人：曾尼卡有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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