脂環二胺作為免疫調節劑的用途制造技術

通式（Ⅰ）化合物和其與無機或有機酸的加成鹽在制備免疫調節藥物中的用途： Ｒ－ＮＨ－Ｋ－Ｑ－Ｋ－ＮＨ－Ｒ （Ⅰ） 其中Ｑ代表相應于下式Ⅱ－Ⅴ的二價基團： ＊＊＊ Ｋ代表亞甲基，或當Ｑ由式（Ⅱ）代表時Ｋ為一連接鍵，Ｒ為選自以下Ⅵ－ⅩⅦ的基團： Ⅵ 芐基 Ⅶ 由鹵原子或一個、兩個或三個三鹵甲基取代的芐基 Ⅷ 取代的三鹵甲基芐基 Ⅸ ２，３－二氫化茚基 Ⅹ 烷基 Ⅺ 環烷基 Ⅻ 環烷基烷基 ⅩⅢ 鏈烯基 ⅩⅣ 環烯基烷基 ⅩⅤ 雙環烷基 ⅩⅥ 雙環烯基烷基 ⅩⅡ 雙環烷基烷基。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本申請涉及脂環二胺的新用途。FR-A-1387971描述了新的脂環二胺及其制備方法。以下通式代表的脂環二胺及其與無機或有機酸的加成鹽具有影響脂類代謝的特性R-NH-K-Q-K-NH-R(I)其中Q代表相應于下式II-V的二價基團 K代表亞甲基，或當Q由式(II)代表時K為一連接鍵，R為選自以下VI-XVII的基團VI 芐基VII 由鹵原子或一個、兩個或三個三鹵甲基取代的芐基VIII 取代的三鹵甲基芐基IX 2，3-二氫化茚基X烷基XI 環烷基XII 環烷基烷基XIII 鏈烯基XIV 環烯基烷基XV 雙環烷基XVI 雙環烯基烷基XII 雙環烷基烷基。經長期研究后，申請人發現如上定義的產物具有顯著的調節免疫的新穎特性。實際上上述產物特別能夠在與內源或外源性病態相關的功能紊亂中恢復細胞因子和/或其受體的基因表達。這些特性將在下文試驗部分予以證實。它們還能夠刺激人體防卸必需的炎性分子的產生，如趨化因子(MIP1α，β和Rantes，其抗病毒特性已由例如Cochi等在《科學》(Science)，270，1811-1518，1995描述)。式I二胺似作為TH1型細胞因子的刺激劑起作用，已知在艾茲病中這些細胞因子首先被擾亂(如IL2，IL12)；這些化合物通過這種機制可限制由HIV和其他疾病誘導的凋亡作用。因而本專利技術的主題是如上所定義的式I化合物在制備免疫調節藥物中的用途，物別是能夠在與外源或內源性病態相關的功能紊亂中調節細胞因子和/或其受體的基因表達的藥物，和在刺激產生細胞因子中的應用。所述病態可與一種病毒侵入相關，如I型或II型艾滋病、皰疹、肝炎、乳頭瘤，或與寄生蟲的侵入相關，如利什曼病、瘧疾或biharziose。這種病態也可能是醫源的，例如由于免疫抑制劑如環孢菌等的作用或由皮質激素的作用或由腫瘤(特別是血液腫癌如骨髓瘤或組織腫瘤)引起。相關病態尤其是一種自體免疫疾病，如類風濕性多關節炎、紅斑狼瘡或自體免疫性糖尿病。對于上述式I化合物的更詳細的定義以及它們的制備方法和已知的應用，可特別參見FR-A-1387971及其法國的和國外的等同物，特別是法國藥物特殊專利號3559M。也有大量關于這些化合物的文獻，特別是關于反式1-4雙-環己烷，又名AY 9944。特別是，關于該物質的藥理和毒理數據已在文獻中大量記載。本專利技術特別談及上述一種化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途--病毒性疾病，--寄生蟲病，--腫瘤，--自體免疫疾病。對于這些應用，特別使用這樣的式I化合物，其中Q代表環己烷-1，4-二基，即Q為前述式II；特別是這樣的式I化合物，其中R為芐基，或被鹵素如氟、溴特別是氯取代的或被一、二或三個三鹵甲基取代的芐基，或例如被一、二或三個鹵原子或C1-C5烷基或烷氧基取代的三鹵甲基芐基，尤其是化合物AY 9944，即下式化合物的二鹽酸鹽 以下試驗部分證明的在與外源或內源性病態相關的功能紊亂中使細胞因子和/或其受體基因恢復表達的特性，指明了上述式I衍生物及其鹽作為用于校正外源或內源病態相關的功能紊亂中細胞因子和/或其受體基因表達的藥物的用途。本專利技術的藥物例如用于上述提及的病態的治療，無論是治療性還是預防性的。特別用于治療自體免疫疾病。常用劑量根據所治療主體和疾病而變化，例如對需此治療的人，每日口服10mg到2g AY9944化合物。作為藥物，上述式I化合物及其鹽可摻入在用于消化道或胃腸外的藥物組合物中。這些藥物組合物例如可為固態或液態，呈現今用于人類醫學的藥物形式，例如簡單片劑或糖衣片劑、膠囊、粒劑、焦糖劑、栓劑、注射劑；按常規方法制備它們。活性成分可與常規用于藥物組合物的賦形劑一起摻入組合物中，如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂，含水或不含水載體、動物或植物脂肪、石蠟衍生物、二元醇、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。另外還發現當將如上定義的式I免疫調節化合物與具有抗病毒性質的化合物(如DDI、DDC、抗蛋白酶，3TC和優選的AZT)結合時，如在下文試驗部分所示，發現各自的效應得到加強。因而本申請還涉及一種組合，特征在于它包括如果上定義的化合物，特別是反式1，4-雙-環己烷，和一種具有抗病毒特性的化合物。抗病毒化合物優先選自DDI、DDC、抗蛋白酶、3TC和AZT。附圖說明圖1顯示終濃度為3×10-6M的AY 9944(AY)對來自艾滋病人的外周血培養物中存在的單核細胞數目(T4＝400/mm3)的作用。橫坐標為以天表示的培養時間，縱坐標為每孔的細胞數目。圖2顯示濃度為3×10-6M的AY 9944(AY)對來自艾滋病人的外周血培養物中存活細胞百分率的作用(T4＝400/mm3)。橫坐標為以天表示的培養時間，縱坐標為細胞死亡的百分率。圖3顯示濃度為3×10-6M的AY 9944隨著培養時間對培養基中的RT活性的作用。圖4顯示濃度為3×10-6M的AY 9944對從健康主體(對照Tém)或不同的艾滋病人(1-5)分離的外周血淋巴細胞群中表達IL-2受體的細胞百分率的作用。圖5顯示幾種受試物質在3×10-6M濃度下對表達CD4的外周血淋巴細胞的百分率的作用。對照為未處理的艾滋病人外周血淋巴細胞(T4約為400/mm3)。圖6表示試驗物質對逆轉錄酶活性的影響，對得自艾滋病人單核細胞的細胞提取物測定。圖7表示試驗物質在3×10-6M劑量下抗HIV-1IIIB病毒的細胞致病作用的效果，在得自健康主體的淋巴細胞中測定。圖8、9、10和11代表試驗物質在3×10-6M劑量下分別對細胞因子IFN-γ、MIP1α、MIP1β、Rantes合成的作用。下列實施例說明本專利技術。試驗部分在Ficoll梯度上分離來自艾滋病人的單核細胞，37℃下用植物凝集素(PHA)活化一夜。然后洗滌，在40UI/ml白介素-2(重組的，Roussel-Uclaf)存在下、在有或無試驗濃度(即3×10-6M)的AY 9944存在下，以8×105/ml的比例在補有10％脫補體胎牛血清的RPMI培養基中培養。在用一種或多種試驗物質和更新培養基處理或不處理下，每3天對細胞存活進行計數和檢測(臺盼藍試驗)。利用與熒光素偶聯的抗輔助T淋巴細胞特征性CD4膜抗原的單克隆抗體，借助于細胞篩分儀(“FACS”Beckton-Dickinson)定期進行細胞分類。實施例1對細胞增殖和存活百分率的作用圖1顯示，來自艾滋病供者的血中存在的單核細胞數目(T4400/mm3)略有增加，感染細胞中10天后降低(病毒的細胞致病作用和凋亡進程)，而相反在用3×10-6M的試驗分子(AYAY 9944)處理的感染培養物中觀察到大量的增殖。因此，例如對于AY 9944，培養15天后細胞數目比未處理培養物中的高5-7倍。另外，在圖2中可以看到，例如用AY 9944處理的培養物中，培養中死亡細胞的百分率在感染后保持在10％左右，而在感染但未處理的培養物(對照)中，死亡百分率在感染后15天達到約70％。另外，因為已知細胞死于艾滋病病毒所致的凋亡，因而可從中得出結論AY 9944具有抗細胞凋亡作用。這種抗凋亡效果從下述對細胞因子的作用結果得到證實。因此，培養基中式(I)化合物的存在保護單核細胞對抗病毒的細胞致病作用，使細胞在凝集素(PHA)存在下本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：JC·馬奇勒，A·阿果爾，JC·朗杜里奧，D·查古芮，
申請(專利權)人：新疫苗公司，
類型：發明
國別省市：