【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于天然藥物和生物醫藥領域，具體涉及從藤黃科金絲桃屬植物栽秧花(hypericum?beanii?n.robson)和美麗金絲桃(hypericum?bellum?li)中分離得到的ppaps及其衍生物和藥物組合物，它們在制備治療和/或預防神經炎癥藥物以及保健品中的應用。
技術介紹
1、治療抑郁癥的經典臨床藥物，如氟西汀、帕羅西汀和度洛西汀均起效較慢且存在一些副作用，比如頭痛、體重變化和認知障礙；而其他的療法，如睡眠剝奪和低劑量氯胺酮在內的速效抗抑郁療法也存在著療效持續時間短以及出現幻覺等副作用。因此，有必要探索開發更加安全有效的抗抑郁藥物。近年來，天然草藥因其悠久的藥用歷史和高度的安全性成為開發新型抗抑郁藥的研究熱點之一。
2、越來越多的證據表明，神經炎癥與抑郁癥的發生發展有關。臨床前研究表明，在促炎物質誘導的小鼠中觀察到多種促炎細胞因子的過度表達與神經內分泌功能紊亂、神經遞質代謝和突觸可塑性以及抑郁癥的行為有關。臨床研究表明，抑郁癥患者自殺后的腦樣本中il-1β、il-6和tnf-α表達也顯著增加。應激誘發的情緒障礙與炎癥系統的功能障礙部分相關，并且應激誘發的炎癥因子升高會導致抑郁，甚至可能進一步惡化抑郁癥狀。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞，在維持正常腦功能方面發揮著重要作用。近20年來大量研究表明，被過度激活的小膠質細胞通過釋放炎癥因子誘導神經炎癥、通過吞噬作用調節細胞凋亡和突觸可塑性與多種神經精神疾病關聯，其中就包括抑郁癥。臨床研究表明抑郁癥患者中的小膠質細胞表現出異常的形態、分布、細胞因子
3、栽秧花和美麗金絲桃為藤黃科金絲桃屬植物。其同屬植物金絲桃與貫葉金絲桃，均為傳統疏肝解郁中藥，常用于肝氣郁結，情志不暢，心胸郁悶。
技術實現思路
1、專利技術目的：針對現有技術的不足，本專利技術提供gf、af、hg、hj在抗神經炎癥治療中的應用。
2、技術方案：為實現上述技術目的，本專利技術采用的技術方案如下：
3、多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽，所述多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物結構如下式所示：
4、
5、其中r1選自苯基、c1-4烷基；
6、r2選自c1-4烷基、c3-12烯基；
7、r3選自氫、c3-6烯基；
8、r4選自氫、甲基、硅烷醚類、苯甲?；?、乙?；Ｒ姷牧u基修飾基團。
9、所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽，所述硅烷醚類包括tms、tbdms、tes、tips。
10、所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽，
11、r2選自c1-4烷基、c5烯基、c10烯基；優選地，r2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、
12、r3選自氫、c3-5烯基。
13、優選地，r3選自氫、
14、所述的多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽，選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽：
15、
16、
17、藥物組合物，包括任一項所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種以及它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物或溶劑化物的鹽與藥學上可接受的輔料。
18、所述的藥物組合物，藥物組合物的劑型包括口服劑型和非口服劑型；所述口服劑型包括片劑、膠囊、散劑或顆粒，所述非口服劑型包括栓劑、注射液針劑。
19、任一項所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽或所述的藥物組合物在制備預防及治療神經炎癥的藥物或保健品中的應用。
20、任一項所述的多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽或所述的藥物組合物在制備預防及治療癲癇、阿爾茲海默癥、帕金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、多發性硬化、抑郁癥的藥物或保健品中的應用。
21、任一項所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括以下步驟：
22、(1)將栽秧花根和/或美麗金絲桃花朵陰干、粉碎，加入乙醇浸漬提取，濃縮回收溶劑后得粗浸膏，粗浸膏加入40～70℃的溫水混懸后，用石油醚萃取，回收石油醚，得浸膏；石油醚層提取物浸膏經硅膠柱層析、石油醚/二氯甲烷梯度洗脫，得到3個主要流分frs.a-c；
23、(2)fr.b經ods中壓柱色譜，以甲醇/水為流動相，進行梯度洗脫，得到流分；再經制備型hplc或重結晶得到化合物1-4。
24、所述的制備方法，步驟(2)中所述流分，來自栽秧花根的流分經制備型hplc純化得到化合物1；步驟(2)中所述流分，來自美麗金絲桃花朵流分經制備型hplc純化得到化合物2；步驟(2)中所述流分，來自美麗金絲桃花朵流分經ods中壓柱色譜和重結晶得到化合物3和4。
25、本專利技術通過研究發現，gf能夠從栽秧花根中大量制備，af、hg、hj能夠從美麗金絲桃中大量制備；體外實驗中，gf、af、hg、hj可減少lps刺激bv-2細胞中no的產生，cck-8實驗證明gf、af、hg、hj均無明顯細胞毒性(細胞存活率＞80％)；進而進行體內藥效驗證，體內實驗中，gf和hj可產生顯著的抗抑郁樣行為作用，抑制炎癥因子il-1β，il-6，tnf-α表達，減少神經元損傷和小膠質細胞激活。且動物用藥方式為灌胃給藥，應用到臨床中為口服用藥患者依從性佳。基于上述研究成果，從而完成本專利技術。
26、本專利技術的gf自栽秧花根中提取、分離、純化獲得，af、hg、hj自美麗金絲桃花朵中提取、分離、純化獲得。
27、本專利技術提供了gf、af、hg、hj在制備抗神經炎癥，抗抑郁治療效果的藥物中的應用。
28、根據本專利技術，“治療”的概念表示任一適用于治療抑郁的相關措施，或者對于這種表現的疾病或所表現出來的癥狀進行預防性治療，或者避免這種疾病的復發，例如在結束了治療時間段之后的復發或對已經發作的疾病的癥狀進行治療。
29、所述抗神經炎癥體外治療表現在降低lps刺激bv-2細胞中no的產生。
30、所述抗抑郁體內治療至少表現在具有如下任意一種或多種用途：
31、a)改善焦慮、認知障礙、快感缺失和行為絕望的抑郁樣行為；
32、b)降低小膠質細胞活化；
33、c)降低炎癥細胞因子表達；
34、d)減少神經元損傷。
35、有益效果：本專利技術與現有技術相比，具有如下優點：上述技術方案通過研究發現gf、af、hg、hj在體外能夠抑制no的產生，gf和hj在體內可以顯著本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物結構如下式所示：
2.根據權利要求1所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物(PPAPs)或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述硅烷醚類包括TMS、TBDMS、TES、TIPS。
3.根據權利要求1所述的多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，
4.根據權利要求1所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽：
5.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-4任一項所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種以及它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物或溶劑化物的鹽與藥學上可接受的輔料。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的劑型包括口服劑型和非口服劑型；所述口服劑型包括片劑、膠囊、散劑或顆粒，所述非口服劑型包括栓劑、注射液針劑。
7.權利要求1-
8.權利要求1-4任一項所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求5所述的藥物組合物在制備預防及治療癲癇、阿爾茲海默癥、帕金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、多發性硬化、抑郁癥的藥物或保健品中的應用。
9.一種權利要求1-4任一項所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述流分，來自栽秧花根的流分經制備型HPLC純化得到化合物1；步驟(2)中所述流分，來自美麗金絲桃花朵流分經制備型HPLC純化得到化合物2；步驟(2)中所述流分，來自美麗金絲桃花朵流分經ODS中壓柱色譜和重結晶得到化合物3和4。
...【技術特征摘要】
1.多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物結構如下式所示：
2.根據權利要求1所述的多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物(ppaps)或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述硅烷醚類包括tms、tbdms、tes、tips。
3.根據權利要求1所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，
4.根據權利要求1所述的多環多異戊烯基?；g苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽：
5.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-4任一項所述的多環多異戊烯基酰基間苯三酚類化合物或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種以及它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物或溶劑化物的鹽與藥學上可接受的輔料。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的劑型包括口服劑型和非口服劑型；所述口服劑型包括片劑、...
【專利技術屬性】
技術研發人員：孔令義，徐文軍，張超，李婷，李亞威，周鑫，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：
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