具有心血管活性的氟哌啶醇季銨鹽衍生物制造技術

＊＊＊ 本發明專利技術涉及一種具有心血管活性氟哌啶醇季銨鹽衍生物，其結構式為右式，其中Ｒ為烴基，Ｘ為鹵素原子，如Ｒ為丁基或芐基、Ｘ為Ｉ或Ｃｌ或Ｂｒ，所構成的化合物活性最好，具有拮抗冠脈收縮，改善心肌缺血的作用，并可能成為一類新型鉀通道開放劑。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種具有心血管活性氟哌啶醇季銨鹽衍生物?，F臨床上氟哌啶醇常用于抗精神病，其作用機制是阻斷中樞的多巴胺受體，并觀察到它能改善部分冠心病人的癥狀及心電圖的改變。動物實驗表明，它能拮抗許多藥物或化學物質引起的冠狀動脈的收縮。因出現明顯的中樞錐體外系反應，如肌張力增高、震顫、頭扭曲等癥狀，嚴重地妨礙了心血管系統的應用。本專利技術的目的是提供一種無中樞神經系統不良反應，而具有心血管活性的氟哌啶醇季銨鹽衍生物，且制備方法簡單，成本低。本專利技術的目的是這樣實現的氟哌啶醇分子極性小，脂溶性大，容易透過血腦屏障進入中樞神經系統引起不良的錐體外系反應，通過對哌啶環上的氮原子接上烴基做成季銨鹽結構，形成氟哌啶醇季銨鹽衍生物。該衍生物有較強的極性，脂溶性較弱，難以透過血腦屏障，降低或消除對中樞神經系統的副作用，而保留較好的心血管活性。該化合物經動物實驗證明，具有拮抗冠脈收縮，改善心肌缺血，并可能成為一類新型鉀通道開放劑，預計臨床上可用于抗心肌缺血，降低血壓，治療冠心病。該化合物的結構式為 其中R為烴基，X為鹵素原子，其制備反應方式如下 實驗結果顯示，取代基R為直鏈烴基或芐基。如果以甲基、乙基、丙基、丁基或芐基做取代基R，構成的季銨鹽衍生物心血管活性較好。如果以丁基或芐基做取代基R，所構成的季銨鹽衍生物心血管活性最好。為了增強上述衍生物在體內吸收利用，發揮更好的作用，(I)反應式中的鹵代烴，X可用I或Cl或Br。實驗結果顯示，R為甲基、X為I離子所形成的衍生物，具有心血管活性，吸性較好。如R為乙基，X為I離子，所形成的衍生物，具有心血管活性，吸收較好。如R為丙基，X為I離子所構成的衍生物，具有心血管活性，吸收較好。如R為丁基，X為I離子所構成的衍生物，具有強的心血管活性，吸收好。如R為丁基，X為Cl離子所構成的衍生物，具有強的心血管活性，吸收好。如R為丁基，X為Br離子所構成的衍生物，具有強的心血管活性，吸收好。如R為芐基，X為Br離子所構成的衍生物，具有強的心血管活性，吸收好。如R為芐基，X為Cl離子所構成的衍生物，具有強的心血管活性，吸收好。如R為芐基，X為I離子所構成的衍生物，具有強的心血管活性，吸收好。實施例1取氟哌啶醇(Hal)1.0g，氯仿10ml，攪拌使Hal完全溶解后，加入1-碘化丁烷5ml于100℃下反應24h，反應完畢后，濾出固體，水/乙醇重結晶得F2白色晶體0.6g。實施例2取Hal1.0g，氯芐15ml，于100℃下反應40h，反應完畢后，濾出固體，用乙醇/乙醚重結晶得F3黃色晶體0.3g。實施例3取Hal 1.0g，氯仿15ml，攪拌使Hal完全溶解后，加入碘甲烷10ml，于70～80℃下反應48h，反應完畢后，濾出固體，水/乙醇重結晶得F1白色晶體0.5g。實施例4取Hal1.0g，氯仿6m1，攪拌使Hal完全溶解后，加入碘乙烷5ml，于100℃下反應48h，反應完畢后，濾出固體，水/乙醇重結晶得F4白色晶體0.3g。實施例5取Hal 0.6g，氯仿6ml，攪拌使Hal完全溶解后，加入1-碘丙烷3ml，于80～90℃下反應40h，反應完畢后，濾出固體，水/乙醇重結晶得F5白色粉末0.3g。 活性試驗1、小白鼠腹腔注入Hal，25mg/kg，5-10分鐘后，小白鼠出現動作遲緩，肌震顫，張力增加，頭扭曲等癥狀，持續2-3小時。相同劑量分別注入F1～F5，小白鼠無上述癥狀出現。2、豚鼠離體心臟灌流實驗，分別注入F2、F3(10-5mol/L)可拮抗腦垂體后葉素所致冠脈流量的減少。3、大白鼠整體實驗，注入F2或F3(2.5mg/kg)可對抗腦垂體后葉素所致心肌缺血的心電圖的改變，主要是T波的高度，F3作用較弱。4、豬冠脈螺旋條孵育液內加入KCl，引起冠脈強烈收縮，這時分別加入F1-F5(10-4mol/L)冠脈張力明顯減低，其中F2和F3作用最強，可恢復至給KCl前水平。5、豬冠脈平滑肌細胞膜片鉗實驗表明，F2和F3可能是鉀通道開放劑。綜上所術，F1-F5不引起錐體外系的不良反應，同時有外周的心血管活性，其中F2和F3作用明顯。本專利技術相比現有技術具有如下優點1、該化合物不引起錐外系的不良反應，而具有外周的心血管活性，能拮抗冠脈收縮，改善心肌缺血。2、如該化合物在臨床上應用，可有抗心肌缺血，降低血壓，治療冠心病的作用，并很可能成為一類新型鉀通道開放劑，應用前景好。3、制備方法簡單，工藝合理，成本低。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種由氟哌啶醇為原料，在哌啶環上的氮原子上加入取代基制成氟哌啶醇季銨鹽衍生物，其特征在于其分子結構為＊＊＊其中取代基Ｒ為烴基。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種由氟哌啶醇為原料，在哌啶環上的氮原子上加入取代基制成氟哌啶醇季銨鹽衍生物，其特征在于其分子結構為 其中取代基R為烴基2.按權利要求1所述的衍生物，其特征在于R分別為直鏈烴基或芐基，X為鹵離子構成的衍生物。3.按權利要求2所述的衍生物，其特征在于R分別為甲基、乙基、丙基、丁基和芐基，X為I-或Br-或Cl-所構成的衍生物。4.按權利要求1所述的衍生物，其特征在于R分別為丁基或芐基所構成的衍生物。5.按權利要求3所述的衍生物，其特征在于R為甲基，X為I離子所構成的衍生物。6.按權利要求3所述的衍生物，其特征在于R為乙基，X為I離子所構成的衍生...

【專利技術屬性】
技術研發人員：石剛剛，鄭錦鴻，陳少剛，
申請(專利權)人：汕頭大學醫學院，
類型：發明
國別省市：44[中國|廣東]