一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑及其制備方法。所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，以大豆磷脂為乳化劑，以注射用玉米油作為油相溶劑，包含藥劑上常規的抗氧劑，制備而成的鹽酸法舒地爾脂微球注射制劑，不僅工藝簡單、成本低、易于工業化生產，而且所得注射劑相對于現有的鹽酸法舒地爾注射劑，具有明顯改善的穩定性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種鹽酸法舒地爾脂微球 制劑及其制備方法，屬于醫藥

技術介紹
鹽酸法舒地爾，化學名稱為六氫-l-(5-異喹啉磺酰基)-lH-l，4-二氮 雜卓鹽酸鹽，分子式C,4HnN302S *HC1，分子量327.83，結構式為是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑。血管平滑肌的收縮是 由于平滑肌細胞內(^2+濃度顯著增高激活了關鍵酶的緣故，當Ca2+ 達到一定濃度時，與(^2+結合蛋白鈣調素結合，激活肌球蛋白輕鏈磷 酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起肌肉收縮。蛛網膜下腔出血時， 血管中釋放出的各種血管收縮物質參與血管痙攣，最終通過肌球蛋白 輕鏈磷酸化造成血管收縮。鹽酸法舒地爾通過阻斷血管收縮過程的最 終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。臨床上 適用于改善和預防蛛網膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀。 目前，鹽酸法舒地爾的上市制劑為水針劑，由天津紅日藥業股份 有限公司獨家生產。中國專利CN1729985A中公開了一種鹽酸法舒地爾注射液的制備方法，配制含鹽酸法舒地爾，及氯化鈉、葡萄糖、氨基酸或其他藥學上可接受的稀釋劑的溶液，調節pH值為4.0-7.5，脫 色，滅菌。中國專利CN1729984A中公開了一種鹽酸法舒地爾凍干制 劑的制備方法，由含有鹽酸法舒地爾和甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄 糖、甘氨酸等藥學上可接受的賦形劑的溶液經冷凍干燥制成。上述現 有技術制備的鹽酸法舒地爾注射劑，存在穩定性較差的質量缺陷，很 難達到有效期的標準要求。—
技術實現思路
針對目前的鹽酸法舒地爾注射劑穩定性差的缺陷，本專利技術的目的 在于提供一種穩定性獲得明顯改善的鹽酸法舒地爾注射劑。 本專利技術解決的技術方案如下本專利技術提供一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于以鹽酸法 舒地爾為活性成分，以大豆磷脂為乳化劑，包含抗氧劑、注射用玉米 油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑。其中，上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重量 百分比，鹽酸法舒地爾0.5%-5%，大豆磷脂5%-30°/。，抗氧劑0.1%-5%， 注射用玉米油1%-50%，注射用水20%-80%。優選地，上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重 量百分比，鹽酸法舒地爾1%-3%，大豆磷脂10%-20%，抗氧劑 0.5%-2%，注射用玉米油5%-30%，注射用水30%-70%。本專利技術上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其還可以包含助乳 化劑，例如可以包含重量百分比為1%-5%的助乳化劑。其中所述的助乳化劑，沒有特別限制，可以為藥劑上常規的助乳化劑，例如優選 助乳化劑為C1()-C2()的脂肪酸或其生理上可接受鹽中的一種或一種以 上，其中所述脂肪酸優選為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精 酸或十四垸酸。所述的鹽，例如可以為堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等， 或者為堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等。本專利技術上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其還可以包含滲透 壓調節劑，例如可以包含重量百分比為0.1%-5%的滲透壓調節劑。其 中所述的滲透壓調節劑，沒有特別限制，可以為藥劑上常規的滲透壓 調節劑，例如優選滲透壓調節劑為甘油、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、 山梨醇或木糖醇中的一種或一種以上。本專利技術上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其中所述的抗氧 劑，沒有特別限制，可以為藥劑上常規的抗氧劑，例如優選抗氧劑為 亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、硫脲或硫 代硫酸鈉中的一種或一種以上。作為本專利技術一個優選的最佳實施方式，所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重量份，鹽酸法舒地爾30份，大豆磷脂50份， 甘油40份，油酸5份，亞硫酸氫鈉12份，注射用玉米油120份，注 射用水1000份。作為本專利技術第二個優選的最佳實施方式，所述的鹽酸法舒地爾脂 微球制劑，其特征在于按重量份，鹽酸法舒地爾30份，大豆磷脂80 份，十四烷酸20份，硫代硫酸鈉25份，注射用玉米油90份，注射 用水800份。作為本專利技術第三個優選的最佳實施方式，所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重量份，鹽酸法舒地爾15份，大豆磷脂130 份，亞油精酸20份，氯化鈉14份，甲醛合亞硫酸氫鈉15份，注射 用玉米油200份，注射用水1000份。本專利技術還提供一種上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 方法，其特征在于通過包含如下步驟的方法制成脂微球注射制劑(1) 將鹽酸法舒地爾溶于注射用玉米油中，得油相；(2) 將乳化劑、助乳化劑、滲透調節劑和抗氧劑溶于注射用水中， 得水相；(3) 將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球。 本專利技術令人意外地發現，以大豆磷脂為乳化劑，以注射用玉米油作為油相溶劑，包含藥劑上常規的抗氧劑，制備而成的鹽酸法舒地爾 脂微球注射制劑，不僅工藝簡單、成本低、易于工業化生產，而且所 得注射劑相對于現有的鹽酸法舒地爾注射劑，具有明顯改善的穩定 性。本專利技術提供的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，進行穩定性試驗考察， 在高溫60。C、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明 顯變化；在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月， 各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25°C、相對濕度60%±10%條 件下長期試驗18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本專利技術提供的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，進行急性毒性試驗、異 常毒性試驗和熱源檢查，均符合規定，安全性得到證明。本專利技術提供的鹽酸法舒地爾脂微球制劑及其制備方法，其突出優 點表現在(1) 鹽酸法舒地爾被包裹于脂微球內，大大提高了制劑的穩定性， 保證了產品質量；(2) 藥物載體脂微球體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3) 采用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產，產品質量 穩定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業化制備方法。 具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本專利技術，但不應理解為對本專利技術的限制。實施例1 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 處方(1000瓶) 鹽酸法舒地爾 30g大豆磷脂 50g 甘油 40g 油酸 5g 亞硫酸氫鈉 12g 注射用玉米油 120g 注射用水 1000g制備工藝(1) 將30g鹽酸法舒地爾加入120g注射用玉米油中，得油相；(2) 將50g大豆磷脂、40g甘油、5g油酸、12g亞硫酸氫鈉溶于水中，得水相；(3)將油相和水相混合，轉移至組織搗碎機中，轉速8000r/min， 高速攪拌10分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115"C高壓滅菌，即 得。實施例2 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 處方(IOOO瓶) 鹽酸法舒地爾 30g大豆磷脂 80g 十四烷酸 20g 硫代硫酸鈉 25g 注射用玉米油 90g 注射用水 800g制備工藝(1) 將30g鹽酸法舒地爾加入90g玉米油中，得油相；(2) 將80g大豆磷脂、20g十四烷酸、25g硫代硫酸鈉溶于水中， 得水相；(3) 將油相和水相混合，轉移至組織搗碎機中，轉速12000r/min， 高速攪拌30分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115。C高壓滅菌，即得。實施例3 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備處方(IOOO瓶) 鹽酸法舒地爾 15g大豆磷脂130g亞油精酸20g氯化鈉14g甲醛合本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于以鹽酸法舒地爾為活性成分，以大豆磷脂為乳化劑，包含抗氧劑、注射用玉米油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄧菊娟，
申請(專利權)人：鄧菊娟，
類型：發明
國別省市：86[中國|杭州]