一種前列地爾注射制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種前列地爾脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，主要由前列地爾、二油酰磷脂酰甘油、膽固醇、聚乙二醇2000、海藻糖制成。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明專利技術(shù)的制劑大大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，釋藥平穩(wěn)，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，療效更顯著。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種前列地爾注射劑，具體涉及一種前列地爾注射制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
前列地爾(Alprostadil)是前列腺素(PG)系列中的一種，也稱前列腺素E1(以下簡稱PGE1)，通常遍布于人和動物的組織和體液中，是一種作用較強(qiáng)的生理活性物質(zhì)，具有外周血管擴(kuò)張、抑制血小板聚集、保護(hù)肝細(xì)胞和改善肝功能等作用。列地爾在胃腸道易被分解代謝，不宜口服給藥，因此通常采用靜脈注射方式給藥。然而，前列地爾靜脈給藥后在體內(nèi)的生物穩(wěn)定性差，其主要代謝途徑是在15羥-前列腺素脫氫酶的作用下，首先形成15-酮-前列地爾，而后在一系列酶的作用下，再經(jīng)一系列變化形成代謝終末產(chǎn)物。15羥-前列腺素脫氫酶廣泛存在于肺、肝、腎和脂肪等組織中。其中肺臟是其主要的代謝場所。藥物靜脈給藥經(jīng)肺循環(huán)后，相當(dāng)于給藥量60％～90％的前列地爾被代謝而失去藥理活性。前列地爾傳統(tǒng)注射劑型為前列地爾環(huán)糊精包合物(PGE1-CD)，但該制劑經(jīng)肺一次滅活效價70％～95％，體內(nèi)半衰期只有3～5min。為使血藥濃度維持在有效范圍內(nèi)，須大劑量持續(xù)5小時以上的靜脈給藥，而由此產(chǎn)生的副作用如靜脈炎常使患者難以接受。為解決前列地爾傳統(tǒng)制劑靜脈給藥所致的不良反應(yīng)問題，并減少其在肺部的代謝失活，前列地爾注射乳液現(xiàn)已開發(fā)并應(yīng)用于臨床，取得了良好的效果。然而，前列地爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-羥基酮，在酸、堿條件下易脫水生成前列腺素A1，并在堿性條件下繼續(xù)發(fā)生重排發(fā)應(yīng)生成前列腺素B1而失去藥理活性。現(xiàn)有市售前列地爾注射乳液采用熱壓旋轉(zhuǎn)滅菌工藝(即117℃30分鐘，或121℃15分鐘)處理后藥物降解率超過30％，且現(xiàn)有市售前列地爾注射乳液須在0～5℃的環(huán)境下進(jìn)行保存和運(yùn)輸，有效期也僅有1年。綜上可見，進(jìn)一步減少前列地爾在肺部的降解，提高其生物利用度；增強(qiáng)前列地爾的熱穩(wěn)定性，延長前列地爾注射的有效期，是一個重要的尚待解決的技術(shù)難題，同時也是前列地爾注射制劑的技術(shù)發(fā)展發(fā)向。脂質(zhì)體(Liposome)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standlish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。1971年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體，主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。然而，制備脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)在于選擇適當(dāng)?shù)闹|(zhì)體組成成分和制法。由于脂質(zhì)體的性質(zhì)如穩(wěn)定性、包封率、起效時間、在體內(nèi)的循環(huán)時間、生物利用度和毒副作用等與脂質(zhì)體的組成直接地密切相關(guān)，而脂質(zhì)體的組成與所要包封的藥物性質(zhì)直接地密切相關(guān)。因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質(zhì)的前列地爾脂質(zhì)體注射液是首要解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
因此，本專利技術(shù)的目的是提供一種前列地爾脂質(zhì)體注射劑，其不僅能有效減少前列地爾在肺部的降解，提高其生物利用度；而且還能增強(qiáng)前列地爾的熱穩(wěn)定性，延長前列地爾注射的有效期。本專利技術(shù)人經(jīng)過銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過選用特定重量配比的前列地爾、二油酰磷脂酰甘油、膽固醇、聚乙二醇2000、海藻糖，可以形成品質(zhì)優(yōu)異的前列地爾脂質(zhì)體注射劑，從而完成本專利技術(shù)。本專利技術(shù)的脂質(zhì)體注射劑具有良好的制劑穩(wěn)定性，脂質(zhì)體具有良好的包封率，較現(xiàn)有產(chǎn)品具有更好的生物利用度，本專利技術(shù)制得的脂質(zhì)體注射劑減少了毒副作用，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。本專利技術(shù)解決的技術(shù)方案如下：本專利技術(shù)提供一種前列地爾脂質(zhì)體注射劑，主要由前列地爾、二油酰磷脂酰甘油、膽固醇、聚乙二醇2000、海藻糖制成。本專利技術(shù)提供一種前列地爾脂質(zhì)體凍干粉針注射劑，主要由下列重量份數(shù)比的成分制成：本專利技術(shù)提供一種前列地爾脂質(zhì)體凍干粉針注射劑，各組分的優(yōu)選重份數(shù)為：作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。在本專利技術(shù)中，作為藥物活性成分的前列地爾，其脂溶性差，水溶性良好。針對前列地爾的特點(diǎn)，本專利技術(shù)人通過研究發(fā)現(xiàn)二油酰磷脂酰甘油特別適于作為基礎(chǔ)磷脂成膜材料。二油酰磷脂酰甘油作為一種合成磷脂，其含量非常高，容易獲得，價格低廉。二油酰磷脂酰甘油的相變溫度較高，易于形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體膜。當(dāng)使用其他磷脂時，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性和滲漏率等性質(zhì)差。在本專利技術(shù)的前列地爾脂質(zhì)體注射劑中，相對于1重量份的前列地爾而言，二油酰磷脂酰甘油的用量為3-8重量份。如果二油酰磷脂酰甘油的用量低于3重量份，則無法形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體；反之，如果二油酰磷脂酰甘油的用量高于8重量份，則作為藥物活性成分的前列地爾的包封率下降，注射劑的品質(zhì)以及療效降低。在本專利技術(shù)的前列地爾脂質(zhì)體注射劑中，膽固醇、聚乙二醇2000用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性。膽固醇是一種雙親性分子，與二油酰磷脂酰甘油相結(jié)合，阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。膽固醇摻入二油酰磷脂酰甘油雙層，類似于“緩沖劑”一樣起到調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)“流動性”的作用。當(dāng)?shù)陀谙嘧儨囟葧r，膽固醇可以使膜減少有序排列，增加流動性；當(dāng)高于相變溫度時，膽固醇可以增加膜的有序排列，從而降低膜的流動性。膽固醇能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。研究表明，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性與生物利用度有密切的對應(yīng)關(guān)系。穩(wěn)定性越高，生物利用度越高。因此，本專利技術(shù)的前列地爾脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性高，是導(dǎo)致藥物生物利用度高的因素之一。另一方面，本專利技術(shù)人研究發(fā)現(xiàn)，在本專利技術(shù)的前列地爾脂質(zhì)體注射劑中，相對于1重量份的前列地爾而言，二油酰磷脂酰甘油的用量為3-8重量份，膽固醇為1-5重量份時，所形成的前列地爾脂質(zhì)體注射劑的包封率高。在本專利技術(shù)的前列地爾脂質(zhì)體注射劑中，使用聚乙二醇2000來進(jìn)一步改進(jìn)脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性，當(dāng)用于二油酰磷脂酰甘油雙層膜中時，能提高該雙層膜之間的化學(xué)能，從而提高脂質(zhì)體在水性液體中的化學(xué)穩(wěn)定性，進(jìn)而提高前列地爾脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性。在本專利技術(shù)的前列地爾脂質(zhì)體注射劑中，相對于1重量份的前列地爾而言，聚乙二醇2000的用量為0.5-5重量份。如果聚乙二醇2000的用量低于0.5重量份，則由于其用量過低導(dǎo)致對前列地爾脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性改進(jìn)不夠，反之，如果聚乙二醇2000的用量高于2重量份，則用于其用量過高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于泄露。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述特定量的前列地爾、二油酰磷脂酰甘油、膽固醇和聚乙二醇2000時，可以得到品質(zhì)優(yōu)良的前列本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種前列地爾脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由前列地爾、二油酰磷脂酰甘油、膽固醇、聚乙二醇2000、海藻糖制成。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種前列地爾脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由前列地爾、二油酰磷脂酰甘油、膽固
醇、聚乙二醇2000、海藻糖制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由下列重量份數(shù)比
的成分制成：
。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的前列地爾脂質(zhì)體注射劑，其特征在于各組分的優(yōu)選重份數(shù)為：
。
4.一種前列地爾脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟：
(1)將二油酰磷脂酰甘油、膽固醇和聚乙二醇2000溶于緩沖鹽溶液中，制成空白脂質(zhì)<...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊冬玲，李捍雄，劉凡，
申請(專利權(quán))人：廣州一品紅制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東;44