【技術實現步驟摘要】
用于治療患有HER2和HER3陽性癌癥的受試者的手段及方法
[0001]本申請是申請日為2020年10月23日，申請號為202080083392.6，專利技術名稱為“用于治療患有HER2和HER3陽性癌癥的受試者的手段及方法”的分案申請。
[0002]本專利技術涉及抗體領域。具體而言，其涉及用于治療患有ErbB
?
2/ErbB
?
3陽性癌癥的受試者的治療性(人類)抗體領域。更具體而言，其涉及治療包括神經調節蛋白
?
1(neuregulin
?
1,NRG1)融合基因的癌癥，該NRG1融合基因包括NRG1基因的融合至來自不同染色體位置的序列的至少一部分。
技術介紹
[0003]跨膜NRG1同種型的胞外結構域的蛋白分解處理會釋放可溶性因子。HRG1
?
β1是由該基因編碼的蛋白質之一。其含有Ig結構域及EGF樣結構域，該EGF樣結構域對于直接結合至受體酪氨酸激酶ErbB
?
3及ErbB
?
4而言是必要的。NRG1基因及同種型是以許多不同別名而為已知的，諸如：神經調節蛋白1；Pro
?
NRG1；HRGA；SMDF；HGL；GGF；NDF；NRG1內含子轉錄本2(非蛋白質編碼)；調蛋白,α(45kD，ERBB2 P185活化劑)；乙酰膽堿受體誘導活性(Acetylcholine Receptor
?
Inducing Activity)；Pro
?>神經調節蛋白
?
1，為膜結合同種型；感覺與運動神經元衍生因子；Neu分化因子；神經膠生長因子2(Glial Growth Factor2)；NRG1
?
IT2；MSTP131；MST131；ARIA；GGF2；HRG1；以及HRG。NRG1基因的外部Id是HGNC:7997；Entrez Gene:3084；Ensembl:ENSG00000157168；OMIM:142445及UniProtKB:Q02297。NRG1的同種型是通過選擇性剪接制造，并且包括跨膜、外部膜結合、脫落(shed)、分泌、或胞內的形式(Falls,2003；Hayes and Gullick,2008)。其結合至ErbB
?
3或ErbB
?
4，其是理解為傳導與ErbB
?
2(HER2)形成異二聚體的信號。雖然通常將NRG1編碼蛋白視為有絲分裂原(mitogen)，但其也可強力促進細胞凋亡：具體而言，細胞中表達NRG1可造成表達性細胞的細胞凋亡(Weinstein et al.(1998).Oncogene 17:2107
–
2113)。
[0004]NRG1基因融合理解為致癌驅動劑(oncogenic driver)。在PCT/NL2018/050206中，申請人已報導了靶向并治療具有NRG1融合的癌癥的能力，其包括使用靶向ErbB
?
2和ErbB
?
3的雙特異性抗體。最近，已報導了對酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)及mAb的臨床反應(Drilon A et al(2018),Response to ERBB3
?
directed targeted therapy in NRG1
?
rearranged cancers.Cancer Discov Vol 8:686
–
95.Gay ND et al(2017),Durable response to afatinib in lung adenocarcinoma harboring NRG1 gene fusions.J Thorac Oncol 12:e107
–
10.Jones MR et al(2017),Successful targeting of the NRG1 pathway indicates novel treatment strategy for metastatic cancer.Ann Oncol Vol.28:3092
–
7；以及Cheema PK et al(2017),A case of invasive mucinous pulmonary adenocarcinoma with a CD74
?
NRG1 fusion protein targeted with afatinib.JThorac Oncol 12:e200
–
2)。信號傳導軸的靶向可針對信號傳導路徑的不同階段及部分進行。其中有針對ErbB
?
2、ErbB
?
3、或兩者的療法。藥劑可針對分
子的胞外部分和/或針對胞內部分。抗體(諸如曲妥珠單抗(trastuzumab))結合至ErbB
?
2，并抑制ErbB
?
2的信號傳導。還已描述針對ErbB
?
3的治療性抗體。
[0005]關于以上臨床報導，雖然已報導了某種程度的療效，其范圍為從疾病穩定至部分反應(具有有限耐久性)，但觀察到腫瘤可發生進展而破壞耐久性，再發，或者可檢測到原始腫瘤的轉移。此類再發、轉移常已變得對藥劑治療更具抗性。在本專利技術中，專利技術人已發現，腫瘤用TKI、化療、抗ErbB
?
2或抗ErbB
?
3靶向分子治療后的再發、進展、或轉移可用雙特異性抗體成功治療，該雙特異性抗體包括第一抗原結合部位和第二抗原結合部位，該第一抗原結合部位結合ErbB
?
2的胞外部分，該第二抗原結合部位結合ErbB
?
3的胞外部分。
技術實現思路
[0006]本專利技術提供一種用于治療患有ErbB
?
2和ErbB
?
3陽性癌癥的受試者的雙特異性抗體，其包括第一抗原結合部位和第二抗原結合部位，該第一抗原結合部位結合ErbB
?
2的胞外部分，該第二抗原結合部位結合ErbB
?
3的胞外部分，其中該癌癥的細胞包括神經調節蛋白
?
1(neuregulin
?
1,NRG1)融合基因，該NRG1融合基因包括融合至來自不同染色體位置的序列的NRG1基因的至少一部分，并且其中該受試者的癌癥已在接受先前治療后發生進展，該先前治療是用化療、單特異性二價抗體，該單特異性二價抗體包括結合ErbB
?
2的胞外部分或ErbB
?
3的胞外部分的抗原結合部位，或者該先前治療是用ErbB
?
2的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)或其組合。
[0007]受試者優選地是人類受試者。
[0008]根據本專利技術本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.雙特異性抗體在制備用于治療受試者所包括的ErbB
?
2和ErbB
?
3陽性癌癥的用途，所述雙特異性抗體包括第一抗原結合部位和第二抗原結合部位，所述第一抗原結合部位結合ErbB
?
2的胞外部分，所述第二抗原結合部位結合ErbB
?
3的胞外部分，所述癌癥的細胞包括神經調節蛋白
?
1(NRG1)融合基因，所述NRG1融合基因包括所述NRG1基因的融合至來自不同染色體位置的序列的至少一部分，并且所述受試者的癌癥已在接受先前治療后發生進展，所述先前治療使用單特異性二價抗體，所述單特異性二價抗體包括結合ErbB
?
2的胞外部分或ErbB
?
3的胞外部分的抗原結合部位，或者所述先前治療使用ErbB
?
2的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)或化療或其組合。2.根據權利要求1所述的用途，其中所述受試者是人類受試者。3.根據權利要求1或權利要求2所述的用途，其中所述TKI優選地是下列中的一者或多者：拉帕替尼、卡奈替尼、來那替尼、妥卡替尼、CP
?
724714、塔洛西替尼、木利替尼、阿法替尼、瓦利替尼、以及達克替尼，優選的是阿法替尼。4.根據權利要求1至3中任一項所述的用途，其中所述TKI是阿法替尼。5.根據權利要求1所述的用途，其中包括結合ErbB
?
3的胞外部分的抗原結合部位的所述單特異性二價抗體包括帕曲妥單抗、司里班妥單抗、魯姆妥珠單抗、依更妥單抗、GSK2849330、KTN3379、或AV
?
203。6.根據權利要求1至5中任一項所述的用途，其中所述NRG1融合基因至少包括融合至來自不同染色體位置的5
’
序列的所述NRG1基因的3
’
端。7.根據權利要求1至6中任一項所述的用途，其中所述癌細胞是由所述NRG1融合基因驅動。8.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述癌癥是再發性癌癥或轉移癌癥。9.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、諸如非小細胞肺癌的肺癌、胰管腺癌、腎細胞腺癌、肉瘤、膽囊癌、膀胱癌、膽管癌、頭頸癌、前列腺癌、子宮癌、鼻腔鼻竇畸胎癌肉瘤、結腸直腸腺癌、肝癌、或結腸直腸癌。10.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述癌癥是非小細胞肺癌。11.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述NRG1融合基因表達包括NRG1EGF樣結構域的蛋白質。12.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述NRG1融合基因是NRG1與人類8號染色體上的基因的融合。13.根據權利要求10所述的用途，其中人類8號染色體上的所述基因編碼分泌蛋白或細胞膜相關蛋白。14.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述NRG1融合基因是所述NRG1基因的3
’
端與選自由下列組成的組的基因中的一者的5
’
序列的融合：ADAM9、AKAP13、APP、ATP1B1、BMPR1B、CCND1、CD44、CD74、CDH1、CDH6、CDK1、CLU、COX10
?
AS1、DIP2B、DOC4、DPYSL2、FOXA1、GDF15、HMBOX1、KIF13B、MCPH1、MDK、MRPL13、NOTCH2、PARP8、PDE7A、POMK、RAB2IL1、RAB3IL1、RBPMS、ROCK1、SDC4、SETD4、SLC3A2、SLC4A4、SMAD4、STAU3、THAP7、THBS1、TNC、TNFRSF10B、TNKS、TSHZ2、VAMP2、VTCN1、WHSC1L1、WRN、以及ZMYM2，優選的是SDC4；ATP1B1；或CD74融合，更優選的是SDC4
?
NRG1融合，或者所述NRG1融合基因是所述NRG1基因的5
’
端與融合伴侶的3
’
序列的融合，所述融合伴侶諸如選自由FOXA1、PMEPA1、RAD51、以及STMN2所組成
的組的基因。15.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述NRG1融合基因是所述NRG1基因的3
’
端與基因SDC4的5
’
序列的融合。16.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述第一抗原結合部位結合ErbB
?
2的結構域I，并且所述第二抗原結合部位結合ErbB
?
3的結構域III，優選地其中所述第一抗原結合部位對ErbB
?
2的親和力較所述第二抗原結合部位對ErbB
?
3的親和力低。17.根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中所述抗體包括i)至少ErbB 2特異性重鏈可變區的CDR1、CDR2、以及CDR3序列，所述ErbB 2特異性重鏈可變區選自由下列組成的組：MF2926、MF2930、MF1849；MF2973、MF3004、MF3958、MF2971、MF3025、MF2916、MF3991、MF3031、MF2...
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。