一種非布司他片制造技術

本公開涉及一種非布司他片。具體而言，本公開涉及單位劑型中非布司他的量為24mg以及48mg的非布司他片。48mg的非布司他片。

【技術實現步驟摘要】
一種非布司他片


[0001]本公開涉及一種非布司他片，其為包芯片，該制劑包括含有藥物的片芯及包覆于片芯上的包衣，屬于藥物制劑領域。

技術介紹

[0002]口服給藥是一種非常有利的藥物遞送途徑，將口服施用的制劑置于口腔中并吞咽，給藥簡單、方便、無痛、不需要任何專門的設備或醫護人員的參與，具有良好的患者依從性且正本低。
[0003]胃排空是人體正常消化過程的一部分，其導致經口服途徑進入胃部的藥物制劑通常在胃內僅停留較短的時間，短的胃停留時間限制了許多類型的口服施用的藥物的生物利用度，特別是胃內局部作用、優先在上胃腸道吸收或在下胃腸道的環境中吸收的藥物，及在中性或堿性pH下不穩定的或具有低溶解度的藥物，這種類型的藥物可以通過胃滯留制劑遞送。
[0004]緩/控釋片是指能夠以預先確定的速率和/或在給藥后預先確定的時間來釋放藥物從而在所需要的一段時間內保持所需要的藥理學活性。這樣的制劑在預先確定的時間段內或者在預先確定的吸收位點向機體提供藥物，從而相對于常規的(例如速釋)制劑來說，可以在較長的時間段內保持藥物水平處于治療范圍內。包含核心的劑型是產生緩/控釋片的形式，最常使用的材料為親水性材料，其一旦與生理介質接觸之后，即膨脹并成為膠體。當劑型暴露于生理介質時，外圍將開始水合并形成膠體基質，隨著介質持續地滲透劑型，膠體基質的厚度增加。藥物通過基質擴散和/或侵蝕基質從而被釋放。
[0005]非布司他是一種由日本帝人制藥開發的的口服非嘌呤黃嘌呤氧化酶(NP
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SIXO)選擇性抑制劑，其主要用于痛風患者高尿酸血癥的慢性治療、已發生尿酸鹽沉積的慢性高尿酸血癥的治療以及與癌癥化療相關的高尿酸血癥(腫瘤溶解綜合癥)的治療。主要副反應是在治療早期常伴隨痛風急性發作，增加痛風發作頻率，嚴重影響了患者的順應性。
[0006]武田制藥的專利申請CN103210084A公開了一種含有非布司他的新型組合物，包括含有非布司他的立即釋放珠粒及緩釋釋放珠粒，通過膜控的方式達到緩釋效果，該申請
技術介紹
中指出，在延長的時間段內保持藥物濃度高于100ng/mL的臨界濃度的非布司他制劑被期望可以產生較高的藥效，并且將會是控制高尿酸血癥、痛風和許多其他疾病狀態的期望的治療選擇。但涉及該申請的臨床項目TMX
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67XR后因未公開的原因項目終止，充分證明了非布司他緩/控釋片在開發上存在很大的難度。

技術實現思路

[0007]本公開提供一種非布司他片，其包含包芯片和含有非布司他的速釋組分，所述包芯片包括含有活性藥物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣層，單位劑型中非布司他的量為24mg或48mg。
[0008]本公開中所述的片芯位于包衣層內，Y軸方向片芯兩側的包衣層厚度至少有一側
小于X軸方向的包衣層厚度(附圖1為示意圖，其中Y軸方向片芯兩側分別對應圖中上下兩個面)。
[0009]本公開中所述的沿著沖頭運動方向的軸向(上述“Y”軸)包衣厚度是通過包衣原料在模片中的加入量以及片劑成形時所用的沖壓力進行確定的。而沿“X”軸方向(與沖頭運動方向垂直方向)的包衣厚度通過內核尺寸、內核在模片內的位置以及模片直徑來確定。
[0010]本公開提供的非布司他的包芯片提供足以使其在進食狀態下胃部滯留的初始直徑，例如約12
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18mm直徑的片劑在進食狀態下通常可以抵抗通過幽門括約肌，具體的本公開的非布司他的包芯片的初始最大直徑可以為12
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16mm，可選13
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15mm。
[0011]可選的實施方案中，本公開提供的包芯片為胃部滯留的包芯片。
[0012]可選的實施方案中，Y軸方向片芯兩側的包衣層厚度相同或者不相同，片芯的一側的包衣層厚度可以為0.5
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2.2mm，可選1.0
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2.0mm，可選1.5
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1.8mm，可選1.7
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1.9mm；片芯另一側的包衣層厚度可以為0.3
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2.0mm，可選0.8
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1.8mm，可選1.2
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1.4mm，可選1.0
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1.5mm。
[0013]本公開中提供的包芯片，由于特殊的沿Y軸方向包衣厚度的選擇，使得活性物質非布司他在預定延緩時間段釋放，達到控釋效果，所述的包衣層能夠在水性介質中浸泡至少1小時之后破裂，釋放活性物質，可選1.5小時之后破裂，可選2小時以后破裂，本公開中提供的包芯片的包衣層在水性介質中的破裂時間不晚于4小時。本公開中所述的包衣層在水性介質中破裂時間的考察是指采用槳法50rpm，在pH4.5PBS
?
0.5％SDS介質500mL中考察的結果。
[0014]對于給定活性藥物而言，如果能夠用將藥物可控地幾乎完全輸送至特定吸收窗口，或者在胃腸道中該活性藥物的降解或代謝較高的區域優先地避免或降低釋放速率，此外，將活性藥物遞送至吸收窗口可以增加藥物的功效和/或減少或消除副作用。出于該方面考慮，包衣層破裂太晚則可能錯過吸收窗，本公開中提供的包芯片，所述包衣層能夠在粘性介質中浸泡時間≤6小時時發生破裂，釋放活性物質，可選≤5小時破裂，可選≤4小時破裂。本公開中所述的包衣層在粘性介質中破裂時間的考察是指采用采用籃法75rpm，500mL pH4.5 PBS
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2.5％HPMC K100LV介質中實驗2h，再更換至500ml 0.1MHCl
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3％HPMC E5LV介質中繼續實驗，考察在粘性介質中破裂時間。
[0015]本公開中所述的包衣層按照溶出度與釋放度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)，以2.5％HPMC K100LV
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pH6.0磷酸鹽緩沖液500ml為溶出介質，溫度為37
±
0.5℃，轉速為每分鐘150轉，4h后棄去上述各溶出杯中的介質，隨即在各溶出杯中加入900ml預熱至37
±
0.5℃的pH6.8磷酸鹽緩沖液，轉速不變，繼續依法操作，3
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5h破裂。
[0016]當包芯片的破裂位置在X軸方向時，由于開口太小，縱深比較長(如附圖4所示)，導致藥物釋放緩慢，故Y軸方向片芯兩側的包衣層厚度至少有一側小于X軸方向的包衣厚度，使得包衣破裂釋放活性藥物在Y軸方向發生，保證了片芯藥物的快速釋放(如附圖2所示)。
[0017]本公開中，延緩時間段內片芯的釋放量不大于片芯非布司他的總量的約10％應理解為片芯基本無藥物釋放，片芯在延緩時間屆滿后在很短的時間內釋放全部或基本全部的非布司他，具體為包衣層破裂1小時內，片芯的非布司他釋放量為片芯非布司他總量的65％以上，可選70％以上，可選75％以上。
[0018]本公開的包芯片采用壓制包衣技術(compression
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coated technology)成形，以下將詳細說明。壓包片劑通常是通過將一部分粉狀或顆粒狀包衣原料置本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種非布司他片，其包含包芯片和含有非布司他的速釋組分，所述包芯片包括含有活性藥物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣層，單位劑型中非布司他的量為24mg或48mg。2.根據權利要求1所述的非布司他片，所述片芯位于包衣層內，Y軸方向片芯兩側的包衣層厚度至少有一側小于X軸方向的包衣層厚度。3.根據權利要求1所述的非布司他片，包芯片的最大直徑為12
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16mm，優選13
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15mm。4.根據權利要求1所述的非布司他片，所述的包衣層能夠在水性介質中浸泡至少1小時之后破裂，優選1.5小時之后破裂，最優選2小時以后破裂。5.根據權利要求1所述的非布司他片，所述包衣層在粘性介質中浸泡時間≤6小時時發生破裂，優選≤5小時破裂，最優選≤4小時破裂。6.根據權利要求1所述的非布司他片，包衣層破裂1小時內，片芯的非布司他釋放量為片芯非布...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳愛玲，胡碧云，潘凱，郭辰寧，馬愛明，莫志榮，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：