一種氯吡格雷片制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種氯吡格雷片制備方法。先將原料充分分散至熱熔性材料中，通過熱熔擠出制粒，以改善原料的疏水性和流動性，再進行干法制粒和壓片，通過對各輔料加入順序的調整，得到最終成品。本發明專利技術通過熱熔擠出制粒技術和優化制備工藝，在解決壓片黏沖的同時，還解決了提高制劑溶出，改善藥物穩定性等技術問題。定性等技術問題。

【技術實現步驟摘要】
一種氯吡格雷片制備方法


[0001]本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種氯吡格雷片制備方法。

技術介紹

[0002]氯吡格雷片是法國Sanofi Clir SNC研發的新型高效抗血小板聚集藥物，屬于第二代二磷酸腺苷受體拮抗劑，能選擇性阻斷ADP與血小板受體的結合而發揮抑制血小板聚集的作用。臨床上適用于以下患者，預防或治療動脈粥樣硬化血栓形成事件：近期心肌梗死患者(從幾天到小于35天)，近期缺血性卒中患者(從7天到小于6個月)或確診外周動脈性疾病的患者。也用于急性冠脈綜合征的患者：(1)非ST段抬高性急性冠脈綜合征(包括不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死)，包括經皮冠狀動脈介入術后置入支架的患者，與阿司匹林聯合；(2)用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯合，可合并在溶栓治療中使用。
[0003]氯吡格雷在BCS分類系統中屬于II類，具有低溶解性和高滲透性的特點，目前，氯吡格雷活性成分上市的劑型只有片劑，氯吡格雷片在口服的過程中，藥物首先要溶解于胃液中才能夠被吸收進而發揮療效。因此，藥物在體內的溶解速率限制其生物利用度，進而影響藥物的療效。同時，結合原料的性質及研究結果，原料對高濕較為敏感，故片劑中水分過高不利于產品的穩定性。由此可見氯吡格雷片的溶出是衡量該產品質量的關鍵指標之一，同時水分的控制對產品的穩定性起著十分重要的作用。目前氯吡格雷入藥的晶型主要是I晶型和II晶型，相對于I晶型來說，使用II晶型原料的優點在于原料穩定性好，價格便宜，缺點在于溶出慢。因此，使用II晶型原料首先要考慮藥物的溶解性以及產品的溶出問題，為增加其溶出度，參考常規操作，通常可采用粉碎或者其他降低粒徑的方式對原料藥進行預處理，通過控制原料的粒徑范圍來增加原料的溶解度。但該方法并不能很好的解決藥物溶解性差以溶出偏慢的問題，還會進一步增加壓片黏沖等問題，達不到令人滿意的預期效果。其中，專利CN202210301950.2公布了一種氯吡格雷片劑及其制備方法，將氯吡格雷與稀釋劑、粘合劑的醇溶液進行濕法制粒，然后進行干燥操作；然后將得到的干顆粒與硬脂酸鎂和崩解劑進行混合壓片。該方法可能存在以下問題，首先，氯吡格雷分子結構中含有羧酸甲酯結構，對濕熱不穩定，酯基容易發生水解反應，形成氯吡格雷酸；該方法使得氯吡格雷處于濕熱狀態下，可能導致生產過程中氯吡格雷發生部分降解；其次，歐洲專利EP1310245和美國專利US6914141中均報道了氯吡格雷與常用潤滑劑硬脂酸鎂之間的相互作用會加速氯吡格雷降解為氯吡格雷酸；該方法使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，會加速氯吡格雷的降解，不利于提高產品的穩定性。
[0004]綜上，現有技術中制備氯吡格雷片，存在以下問題：一是存在壓片黏沖的問題；二是產品的穩定性差；三是制備的產品的溶出偏慢，且溶出釋放差異較大，從而對產品的質量產生不利的影響。因而需要從輔料和工藝方面進行改進優化。

技術實現思路

[0005]本專利技術的目的在于克服現有技術的不足，提供一種氯吡格雷片制備方法。先將原
料充分分散至熱熔性材料中，通過熱熔擠出制粒，以改善原料的疏水性和流動性，再進行干法制粒和壓片，通過對各輔料加入順序的調整，得到最終成品。本專利技術通過熱熔擠出制粒技術和優化制備工藝，在解決壓片黏沖的同時，還解決了提高制劑溶出，改善藥物穩定性等技術問題。
[0006]本專利技術上述目的通過如下技術方案實現：
[0007]本專利技術的第一方面，提供了一種氫氯吡格雷片制備方法，包括以下步驟：
[0008]S1：將原料藥和熱熔性材料混合得到預混物，預混物進行熱熔擠出制粒，得到熱熔顆粒；
[0009]S2：S1中得到的熱熔顆粒，與填充劑、第一份崩解劑混合，得到混合物；
[0010]S3：S2得到的混合物進行干法制粒；
[0011]S4：將步驟S3中得到的顆粒與第二份崩解劑、潤滑劑混合，壓片。
[0012]在一些實施方式中，熱熔性材料選自聚乙二醇，十六醇，磷脂，瓊脂，鯨蠟中的至少一種。優選地，熱熔材料選自聚乙二醇、十六醇中的至少一種。
[0013]在一些實施方式中，填充劑選自乳糖、無水乳糖，噴霧干燥乳糖、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、糊精、山梨醇、木糖醇中的至少一種。優選地，填充劑選自甘露醇、山梨醇和微晶纖維素中的至少一種、或至少二種、或三種。
[0014]在一些實施方式中，崩解劑選自為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、預膠化淀粉中的至少一種。優選地，崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的至少一種。
[0015]在一些實施方式中，潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、氫化蓖麻油中的至少一種。優選地，潤滑劑選自硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油中的至少一種。
[0016]在一些實施方式中，所述原料藥、熱熔性材料、填充劑、崩解劑、潤滑劑的質量份數為：80
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120份，20
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50份，80
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120份，5
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20份，0.5
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10份。
[0017]在一些實施方式中，還采用了1
?
20質量份包衣材料。
[0018]在一些實施方式中，第一份崩解劑和第二份崩解劑的質量比為3
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7:7
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3；優選為4
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6:6
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4；更優選為1:1。
[0019]在一些實施方式中，步驟S1中，熱熔擠出制粒的具體工藝以及參數為：將預混物在40～90℃溫度下保溫5～30min，然后將物料降溫至40℃以下，得到熱熔顆粒。
[0020]在一些實施方式中，步驟S3中，干擠壓力為3
?
30MPa，優選為6.0～20.0MPa。
[0021]在一些實施方式中，步驟S3中，粉板厚度為0.3～2.0mm，優選為0.6～1.2mm。
[0022]在一些實施方式中，步驟S3中，制粒篩網目數為5
?
50目，優選為10～30目。
[0023]本專利技術的第二方面，提供了本專利技術第一方面制備方法所制備得到的氫氯吡格雷片劑。
[0024]與現有技術相比，本專利技術具有如下有益效果：氯吡格雷屬于BCS II類藥物，具有溶解性低、滲透性高的特點，在體內其溶出速率限制其生物利用度。本專利技術1)通過熱熔擠出制粒技術將氯吡格雷制備成大小相對均一的顆粒，不僅可以減少氯吡格雷與沖模的接觸，有效避免黏沖的風險；2)通過將氯吡格雷與親水性物料進行熱熔擠出制粒，充分的改善了原
料的疏水性和流動性，在改善物料工藝順應性的同時提高了藥物的溶出，進而提高藥物的生物利用度；3)通過干法制粒技術可以有效地改善物料的流動性，確保壓片過程的順應性及質量可控性；4)通過熱熔擠壓制粒和干法制粒相結合的方法，以及對各輔料加入順序的創造性篩選，在解決生產過程中壓片黏沖的同時本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種氯吡格雷片制備方法，包括以下步驟：S1：將原料藥和熱熔性材料混合得到預混物，預混物進行熱熔擠出制粒，得到熱熔顆粒；S2：S1中得到的熱熔顆粒，與填充劑、第一份崩解劑混合，得到混合物；S3：S2得到的混合物進行干法制粒；S4：將步驟S3中得到的顆粒與第二份崩解劑、潤滑劑混合，壓片。2.根據權利要求1所述的制備方法，熱熔性材料選自聚乙二醇，十六醇，磷脂，瓊脂，鯨蠟中的至少一種。3.根據權利要求1或2所述的制備方法，填充劑選自乳糖、無水乳糖，噴霧干燥乳糖、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、糊精、山梨醇、木糖醇中的至少一種。4.根據權利要求1或2所述的制備方法，崩解劑選自為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、預膠化淀粉中的至少一種。5.根據權利要求1或2所述的制備方法，潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、山萮酸甘...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王勇軍，倪宇翔，湯林熹，林燕玲，強皎，賈菲，賴振洪，曾環想，
申請(專利權)人：國藥集團致君深圳坪山制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：