小檗堿新鹽的晶型及其制備方法技術

本發明專利技術屬于藥物固態形式中成鹽及晶型研究技術領域，具體涉及一種小檗堿新鹽的晶型及其制備方法，該方法是將8

【技術實現步驟摘要】
小檗堿新鹽的晶型及其制備方法


[0001]本專利技術屬于藥物固態形式中成鹽及晶型研究
，具體涉及一種小檗堿新鹽的晶型及其制備方法。

技術介紹

[0002]藥物的固態結晶形式主要有多晶型、水合物、溶劑合物、鹽及共晶等，相同活性成分不同固態形式的理化性質如溶解性、溶出速率及穩定性等可能存在較大差異，而理化性質不同，可能會影響藥物的穩定及吸收，進而影響藥物的療效。尋找合適的藥物固態形式，往往能發揮最佳的藥物治療效果，因此，藥物固態形式一直是藥劑學中研究的熱點。其中，對于可離子化的藥物，藥物成鹽，是改善其理化性質最有效的手段之一。
[0003]鹽酸小檗堿（式1）是一種異喹啉生物堿，臨床上主要用于治療由細菌引起的胃腸炎和腹瀉。近年來，發現小檗堿還有良好的抗心律失常、抗血小板聚集、抗腦缺血、抗腫瘤、降血糖、抗病毒和抗炎等活性。因此，研究人員一直致力于開發具有臨床新適應癥的小檗堿藥物。
[0004]式1鹽酸小檗堿以四種固體形式存在，包括無水合物、一水合物、二水合物和四水合物。無水合物和一水合物具有顯著的吸濕性，在12%的濕度下容易轉化為二水合物。濕度超過70%會進一步誘導二水合物向四水合物轉變。因此，市售鹽酸小檗堿通常是其二水合物和四水合物的混合物。環境的變化也可能促進市售鹽酸小檗堿固態形態變化，然而，固態形態的改變不利于其臨床治療。此外，鹽酸小檗堿的生物利用度極低，僅1%左右。溶解性差是導致其生物利用度低的主要原因之一，嚴重影響其進一步開發。
[0005]為了克服小檗堿穩定性及生物利用度差的缺點，對于可離子化的小檗堿，最有效的策略之一是改變其鹽的形式。Lu等人合成了鹽酸小檗堿檸檬酸共晶；wang等人合成了小檗堿安賽蜜鹽及小檗堿糖精鹽；wang等人合成了鹽酸小檗堿琥珀酸共晶、鹽酸小檗堿戊二酸共晶、鹽酸小檗堿己二酸共晶及鹽酸小檗堿庚二酸共晶；yang等人合成了鹽酸小檗堿富馬酸共晶；wang等人合成了鹽酸小檗堿L乳酸共晶；deng等人合成了鹽酸小檗堿大黃酸共
晶；于等人合成了小檗堿熊去氧膽酸鹽；呂等人合成了鹽酸小檗堿咖啡因共晶、鹽酸小檗堿布洛芬共晶、鹽酸小檗堿反丁烯二酸共晶及蘋果酸共晶。以上鹽及共晶的制備主要是采用鹽酸小檗堿為反應物，獲得產物穩定性明顯提高，但溶解性沒有得到明顯改善，甚至有些產物如小檗堿安賽蜜共晶及小檗堿糖精共晶在水中溶解性低于鹽酸小檗堿。

技術實現思路

[0006]為提高小檗堿的溶解性及穩定性，本專利技術公開了一種小檗堿新鹽的晶型及其制備方法，采用8
?
羥基
?
二氫小檗堿（式2）為反應物，與可藥用酸包括丙二酸、L
?
酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及對甲苯磺酸反應，獲得了小檗堿新鹽的晶型不僅增強了小檗堿穩定性，而且顯著提高了小檗堿的溶解性，促進小檗堿的進一步開發。
[0007]式2為達到上述目的，本專利技術采取的技術方案為：小檗堿新鹽的晶型，其特征是以8
?
羥基
?
二氫小檗堿和可藥用酸為原料，以摩爾比1:1~1:3溶解于適當溶劑中，通過緩慢溶劑揮發及降溫重結晶獲得。
[0008]如上所述可藥用酸為丙二酸時，新鹽的晶型為1
?
小檗堿
?1?
丙二酸，基本結構單元由1個小檗堿陽離子和1個丙二酸陰離子構成。
[0009]丙二酸，分子式為C3H4O4，結構式為：1
?
小檗堿
?1?
丙二酸屬于單斜晶系，空間群為P 21/c，晶胞參數為a/
?
=6.943(1)，b/
?
=19.818(2)，c/
?
=14.669(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=97.08(1)， Volume=2003.1(3)/
?3, Z=4,分子式為：C
20
H
18
NO4·
C3H3O4。
[0010]1?
小檗堿
?1?
丙二酸晶型的粉末X射線圖譜位置以2θ角度表示在7.5
±
0.2
?o
, 8.9
±
0.2
o
, 10.8
±
0.2
o
, 12.1
±
0.2
o
, 14.7
±
0.2
o
，17.2
±
0.2
o
, 17.8
±
0.2
o
, 18.8
±
0.2
o
, 19.0
±
0.2
o
, 20.0
±
0.2
o
, 21.6
±
0.2
o
, 25.7
±
0.2
o
, 26.9
±
0.2
o
, 27.5
±
0.2
o
呈現主要衍射峰。
[0011]如上所述可藥用酸為丙二酸時，新鹽的晶型為1
?
小檗堿
?2?
丙二酸
?2?
水，基本結
構單元由1個小檗堿陽離子，1個丙二酸陰離子，1個丙二酸分子及2個水分子構成。
[0012]1?
小檗堿
?2?
丙二酸
?2?
水屬于三斜晶系，空間群為P
??
1，晶胞參數為a/
?
=7.587(1)，b/
?
=12.937(1)，c/
?
=13.964(1)，α/
°
=71.32(1)，β/
°
=83.35(1)，γ/
°
=81.36(1)， Volume=1280.4(2)/
?3，Z=2，分子式為：C
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H
18
NO4·
C3H4O4·
C3H3O4·
2(H2O)。
[0013]1?
小檗堿
?2?
丙二酸
?2?
水晶型的粉末X射線圖譜位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
o
, 7.2
±
0.2
o
, 13.4
±
0.2
o
, 14.5
±
0.2
o
, 16.0
±
0.2
o
, 16.4
±
0.2
o
, 17.1
±
0.2
?o
, 17.6
±
0.2
o
, 19.6
±
0.2
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.小檗堿新鹽的晶型，其特征在于，以8
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羥基
?
二氫小檗堿和可藥用酸為原料，溶解于溶劑中，通過緩慢溶劑揮發及降溫重結晶獲得，所述可藥用酸為丙二酸、檸檬酸、L
?
酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種。2.根據權利要求1所述的小檗堿新鹽的晶型，其特征在于，所述可藥用酸為丙二酸時，新鹽的晶型為1
?
小檗堿
?1?
丙二酸，基本結構單元由1個小檗堿陽離子和1個丙二酸陰離子構成；1
?
小檗堿
?1?
丙二酸屬于單斜晶系，空間群為P 21/c，晶胞參數為a/
?
=6.943(1)，b/
?
=19.818(2)，c/
?
=14.669(2)，α/
°
=γ/
°
=90，β/
°
=97.08(1)，Volume=2003.1(3)/
?3, Z=4,分子式為：C
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NO4·
C3H3O4；1
?
小檗堿
?1?
丙二酸晶型的粉末X射線圖譜位置以2θ角度表示在7.5
±
0.2
o
, 8.9
±
0.2
o
, 10.8
±
0.2
o
, 12.1
±
0.2
o
, 14.7
±
0.2
o
，17.2
±
0.2
o
, 17.8
±
0.2
o
, 18.8
±
0.2
o
, 19.0
±
0.2
o
, 20.0
±
0.2
o
, 21.6
±
0.2
o
, 25.7
±
0.2
o
, 26.9
±
0.2
o
, 27.5
±
0.2
o
呈現主要衍射峰。3.根據權利要求1所述的小檗堿新鹽的晶型，其特征在于，所述可藥用酸為丙二酸時，新鹽的晶型為1
?
小檗堿
?2?
丙二酸
?2?
水，基本結構單元由1個小檗堿陽離子、1個丙二酸陰離子、1個丙二酸分子及2個水分子構成；1
?
小檗堿
?2?
丙二酸
?2?
水屬于三斜晶系，空間群為P
??
1，晶胞參數為a/
?
=7.587(1)，b/
?
=12.937(1)，c/
?
=13.964(1)，α/
°
=71.32(1)，β/
°
=83.35(1)，γ/
°
=81.36(1)，Volume=1280.4(2)/
?3， Z=2，分子式為：C
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H
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NO4·
C3H4O4·
C3H3O4·
2(H2O)；1
?
小檗堿
?2?
丙二酸
?2?
水晶型的粉末X射線圖譜位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
o
, 7.2
±
0.2
o
, 13.4
±
0.2
o
, 14.5
±
0.2
o
, 16.0
±
0.2
?o
, 16.4
±
0.2
?o
, 17.1
±
0.2
?o
, 17.6
±
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o
, 19.6
±
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o
, 20.6
±
0.2, 21.8
±
0.2
o
, 23.0
±
0.2
?o
, 23.5
±
0.2
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, 25.3
±
0.2
o
, 26.2
±
0.2
o
, 26.4
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0.2
o
呈現主要衍射峰。4.根據權利要求1所述的小檗堿新鹽的晶型，其特征在于，所述可藥用酸為檸檬酸時，新鹽的晶型為2
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小檗堿
?
2檸檬酸，基本結構單元由2個小檗堿陽離子和2個檸檬酸陰離子構成；2
?
小檗堿
?2?
檸檬酸屬于三斜晶系，空間群為P
??
1，晶胞參數為a/
?
=7.585 (1)，b/
?
=14.686(1)，c/
?
=22.789(1)，α/
°
=101.25(1)，β/
°
=97.33(1)，γ/
°
=100.89(1)，Volume=2409.2(2)/
?3，Z=2，分子式為：2C
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H
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NO4· 2C6H7O7；2
?
小檗堿
?2?
檸檬酸晶型的粉末X射線圖譜位置以2θ角度表示在6.7
±
0.2
o
, 8.1
±
0.2
o
, 13.3
±
0.2
o
, 14.8
±
0.2
o
, 16.3
±
0.2
o
, 16.8
±
0.2
o
, 18.1
±
0.2
o
，18.3
±
0.2
o
，20.1
±
0.2
o
，24.2
±
0.2
o
, 25.4
±
0.2
o
，27.6
±
0.2
o
呈現主要衍射峰。5.根據權利要求1所述的小檗堿新鹽的晶型，其特征在于，所述可藥用酸為L
?
酒石酸時，新鹽的晶型為1
?
小檗堿
?1?
L
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酒石酸，基本結構單元由1個小檗堿陽離子、1個L
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酒石酸陰離子及1個水分子構成；1
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小檗堿
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L
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酒石酸屬于單斜晶系，空間群為P 21，晶胞參數為a/
?
=12.111(1)，b/
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【專利技術屬性】
技術研發人員：張國順，張淑秋，楊曦瑞，
申請(專利權)人：山西醫科大學，
類型：發明
國別省市：