一種順式手性3-氟-4-羥基哌啶及其衍生物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種如式(I)所示的順式手性3

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種順式手性3
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氟
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羥基哌啶及其衍生物的制備方法


[0001]本專利技術(shù)涉及含氟哌啶類結(jié)構(gòu)制備領(lǐng)域，具體涉及一種順式手性3
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氟
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羥基哌啶及其衍生物的制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]氟原子在新藥開發(fā)中有著舉足輕重的作用，當(dāng)氟原子或含氟基團(tuán)引入分子結(jié)構(gòu)中后，由于氟是電負(fù)性最強(qiáng)的元素，常常在藥物分子與生物靶點(diǎn)作用過程中提供所需要的氫鍵作用從而提高藥物分子與靶標(biāo)的結(jié)合程度，提高藥物的活性；由于強(qiáng)的碳氟鍵導(dǎo)致碳氟鍵斷裂困難，在藥物分子中引入氟原子常常可以提高藥物的代謝穩(wěn)定性；氟原子的強(qiáng)吸電子效應(yīng)改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，影響了化合物的酸堿性，進(jìn)而改變藥物分子活性及其生物利用度，氟原子的引入往往能改變藥物分子的脂溶性繼而影響藥物分子在人體中的吸收；此外氟原子的引入，可改變藥物分子對(duì)靶點(diǎn)的選擇性識(shí)別；也可改變分子的構(gòu)象等等。因而將氟原子引入藥物分子是新藥開發(fā)中強(qiáng)有力的手段。(參考《含氟藥物》，肖吉昌，盧壽福，林錦鴻，化工出版社，出版時(shí)間：2022年04月01日；CIP核準(zhǔn)號(hào)：2021257632；ISBN：978
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122
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40413
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8)
[0003]含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物及人工合成的藥物分子中,且表現(xiàn)出很高的生物活性.其中哌啶類衍生物是天然產(chǎn)物及藥物分子中常見的特定結(jié)構(gòu)單元,引起了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。發(fā)展簡(jiǎn)潔、高效、普適性強(qiáng)的方法構(gòu)建該類化合物一直是有機(jī)化學(xué)家所追求的目標(biāo)。
[0004]哌啶類結(jié)構(gòu)是新藥研發(fā)中一類非常重要的中間體，在許多藥物中都含有該類結(jié)構(gòu)。而將氟原子及含氟基團(tuán)引入哌啶分子用于新藥研發(fā)是一個(gè)新策略。
[0005]例如下式1所示兩個(gè)分子，是輝瑞制藥在2016年報(bào)道的兩個(gè)含有順式手性3
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氟
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羥基哌啶結(jié)構(gòu)的候選藥物，被證實(shí)是一種有效的pan
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Trk抑制劑，抑制TrkA，TrkB和TrkC細(xì)胞，具有抗痛覺過敏作用。而且相對(duì)之前的候選分子，具有更高的安全性和更低的代謝清除率(WO 2016009296A1，J.Med.Chem.,2018,61,6779
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6800)。
[0006][0007]合成的氟取代的哌啶類結(jié)構(gòu)，尤其是能用化學(xué)方法獲得手性的產(chǎn)品，在藥物分子中同樣也有非常廣泛的應(yīng)用。通過文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)大量專利中描述的藥物候選體及其先導(dǎo)化合物中含有氟代哌啶結(jié)構(gòu)。然而，目前雖然已有一些合成此類3
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氟
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羥基哌啶的方法，但存在著路線復(fù)雜，底物兼容性不好，條件苛刻等諸多問題(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,
1738
–
1741；J.Org.Chem.,2013,78,8892
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8897)。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)當(dāng)中的制備方法一般是通過如下化學(xué)式2所示的方法，通過Mitsunobu反應(yīng)將反式的結(jié)構(gòu)反轉(zhuǎn)制備順式。但是該方法要求比較嚴(yán)格，產(chǎn)生的副產(chǎn)物比較多尤其產(chǎn)生的三苯氧磷具有基因毒性，原子經(jīng)濟(jì)性較差，而且部分副產(chǎn)物很難完全去除，產(chǎn)品純化困難，很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的制備生產(chǎn)。
[0009]
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0010]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本專利技術(shù)目的在于提供一種順式手性3
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氟
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羥基哌啶及其衍生物的制備方法。
[0011]本專利技術(shù)方法反應(yīng)條件溫和，便于操作，成本較低，產(chǎn)率好，適用于順式手性3
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氟
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羥基哌啶及其衍生物的制備，且適于工業(yè)化大量生產(chǎn)。
[0012]本專利技術(shù)所基于的制備原理如下：
[0013]由于氟原子的特性，在鄰位氟羥基結(jié)構(gòu)化合物中，C
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F鍵和C
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O鍵處于順式結(jié)構(gòu)更具有熱穩(wěn)定性(J.Med.Chem.2018,61,5822
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5880)，故從羰基還原成羥基時(shí)，產(chǎn)品更趨向于生成順式的熱力學(xué)穩(wěn)定產(chǎn)品。
[0014]為實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，所采用的技術(shù)方案是：
[0015]一種如式(I)所示的順式手性3
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氟
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羥基哌啶衍生物的制備方法，
[0016][0017]其中R為氫、C1?
C9烷基、芳基、芐基、CF3CO、R2CO或R3OCO；
[0018]R2為C1?
C9烷基、芳基或芐基，
[0019]R3為C1?
C9烷基、芳基或芐基；
[0020]所述R基團(tuán)任選不被取代或被一個(gè)或多個(gè)自由烷基、羥烷基、烷氧基或羥基組成的取代基取代；
[0021]所述制備方法如下反應(yīng)式3所示,
[0022]從如式(II)所示的手性結(jié)構(gòu)的反式3
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氟
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羥基哌啶及其衍生物出發(fā)，經(jīng)過氧化成如式(III)所示的手性結(jié)構(gòu)的氟羰基或雙羥基化合物，進(jìn)一步還原生成如式(I)所示的順式手性3
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氟
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羥基哌啶衍生物；
[0023][0024]在本專利技術(shù)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述制備方法具體包括如下步驟：
[0025]步驟一，氧化成酮步驟：
[0026]如式(II)所示的化合物與氧化劑在
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78℃至100℃的反應(yīng)溶劑條件下發(fā)生氧化反應(yīng)生成如式(III)，所示的手性結(jié)構(gòu)的氟羰基或雙羥基化合物；
[0027]所述氧化劑為次氯酸及其鹽氧化體系、高價(jià)碘氧化體系(Dess
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Martin氧化劑、IBX氧化劑)或Swern氧化體系中的任意一種；
[0028]所述氧化劑與所述如式(I)所示化合物的投料比例為1.0
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5.0當(dāng)量；
[0029]所述反應(yīng)溶劑為水、酯類、鹵代烴類、醚類溶劑中的任意一種或多種。優(yōu)選無水二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0030]步驟二，順式還原步驟：
[0031]在溶劑中，式(III)所示化合物在還原劑的作用下，在0℃至150℃下發(fā)生順式選擇為主的還原反應(yīng)得到如式(I)所示化合物；
[0032]所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼烷溶液、氫化鋰鋁中的任意一種或多種；
[0033]所述還原劑的使用當(dāng)量相對(duì)化合物(III)為0.25
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5.0當(dāng)量。
[0034]所述有機(jī)溶劑為水、醇類、酯類或醚類溶劑中的任意一種或多種。
[0035]優(yōu)選四氫呋喃、甲醇或四氫呋喃與甲醇的混合溶液。
[0036]在本專利技術(shù)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述如式(II)所示的化合物替換為反式手性3
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氟
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羥基哌啶衍生物，采用所述制備方法后獲得氟原子位置立體選擇性保持，而羥基位置立體選擇性反轉(zhuǎn)的順式手性3
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氟
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羥本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種如式(I)所示的順式手性3
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氟
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羥基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，其中R為氫、C1?
C9烷基、芳基、芐基、CF3CO、R2CO或R3OCO；R2為C1?
C9烷基、芳基或芐基，R3為C1?
C9烷基、芳基或芐基；所述R基團(tuán)任選不被取代或被一個(gè)或多個(gè)自由烷基、羥烷基、烷氧基或羥基組成的取代基取代；所述制備方法如下反應(yīng)式2所示,從如式(II)所示的手性結(jié)構(gòu)的反式3
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氟
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羥基哌啶及其衍生物出發(fā)，經(jīng)過氧化成如式(III)所示的手性結(jié)構(gòu)的氟羰基或雙羥基化合物，進(jìn)一步還原生成如式(I)所示的順式手性3
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羥基哌啶衍生物；2.如權(quán)利要求1所述的一種如式(I)所示的順式手性3
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氟
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羥基哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法具體包括如下步驟：步驟一，氧化成酮步驟：如式(II)所示的化合物與氧化劑在
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78℃至100℃的反應(yīng)溶劑條件下發(fā)生氧化反應(yīng)生成如式(III)所示的手性結(jié)構(gòu)的氟羰基或雙羥基化合物；步驟二，順式還原步驟：在有機(jī)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：于峰，晏飛軍，蘇醒，馮洪偉，盧壽福，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：艾琪康醫(yī)藥科技上海有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：