用于治療癌癥的苯乙炔基取代苯和雜環及其應用制造技術

本發明專利技術公開了一種用于治療癌癥的苯乙炔基取代苯和雜環及其應用，其為具有連接到雜環上的N

【技術實現步驟摘要】
用于治療癌癥的苯乙炔基取代苯和雜環及其應用
[0001]本申請是申請日為2018年6月21日、申請號為201810643008.8、專利技術名稱為“用于治療癌癥的苯乙炔基取代苯和雜環及其應用”的中國專利申請的分案申請。


[0002]本專利技術涉及治療癌癥和/或治療或預防癌癥轉移的化合物。具體而言，本主題技術涉及帶有連接到苯上的含氮雜環的鹵代苯乙炔基取代的苯，它們的鹽和它們的藥物組合物以及其在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用。

技術介紹

[0003]報道了一系列抑制Wnt靶基因如c
?
myc表達，和抑制在體外和體內抑制結腸癌細胞生長的氟化N,N
?
二烷基氨基二苯乙烯類似物。參見，例如J Med Chem 2011,54:1288
?
1297；ACS ChemBiol 2013,8(4):796
?
803；J Med Chem 2014,57:6083
?
91；U.S.8,664,276。
[0004]此外，對于某些醫療用途而言某些二芳基乙炔是已知的。參見，例如WO2012149049；WO2012149048；WO2010092043；WO2009038759；WO2008073350；和WO2001029011。進而，Tsai的U.S.8,716,355公開了在治療癌癥中的羥基化二苯乙炔和相關化合物，Hadfield等公開了作為抗腫瘤劑的二芳基炔烴的制備和評估。Hadfield等,Synth Commun 1998,28(8):1421
?
1431。
[0005]用于治療癌癥的鹵代二芳基乙炔和方法也已有報道。參見公開號為2015
?
0272908的美國專利申請；Sviripa等,“Halogenated diarylacetylenes repress c
?
myc expression in cancer cells”,Bioorg Med Chem Lett 2014,24:3638
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40。
[0006]然而，對能用于治療癌癥和其他疾病的另外的化合物仍存在不斷的需要。

技術實現思路

[0007]本專利技術的優點包括具有抗腫瘤活性的鹵代苯乙炔基取代的苯或雜環化合物及其藥物組合物，以及通過施用一種或多種鹵代苯乙炔基取代的雜環或其藥物組合物在患者中抑制癌癥細胞生長和/或治療癌癥的方法。
[0008]本公開的一個方面涉及鹵代苯乙炔基
?
取代的苯或雜環，其可用于殺死過度增殖細胞例如癌細胞以治療人惡性和良性癌癥，所述癌癥包括但不限于結腸直腸癌(CRC)，白血病，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，前列腺癌和肝癌。在本專利技術的該方面中，提供了某些對癌細胞具有抗腫瘤活性的鹵代苯乙炔基取代的雜環。本專利技術的鹵代苯乙炔基取代的苯和雜環包括根據式(I)、(II)和(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0009][0010]其中X1至X5各自獨立地表示H、低級烷基、烷氧基例如低級烷氧基、鹵素和/或NR1R2，其中R1和R2各自獨立地表示H或低級烷基，n為1或0，并且當n為1時，Y1至Y4各自獨立地表示H、低級烷基或烷氧基、或NR1R2。雜環表示可以未被取代或被一個或多個低級烷基、或烷氧基例如低級烷氧基、和/或一個或多個鹵素取代的雜環；其中雜環選自氧代哌啶、嗎啉、哌嗪、N
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甲基哌嗪、N
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吡咯和2,5
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二甲基
?
N
?
吡咯、喹啉、異喹啉、吲哚、吲唑、萘啶和吡啶基；并且Y5表示一個或多個NR1R2，和/或一個或多個可以相同或不同的鹵素。
[0011]式(I)、(II)或(III)的鹵代苯乙炔基取代的苯或雜環或其藥學上可接受的鹽可以與藥學上可接受的載體一起包含在藥物組合物中。
[0012]本專利技術的另一方面涉及上述鹵代苯乙炔基取代的苯或雜環在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用，例如在制備抑制癌細胞生長和/或抑制哺乳動物(例如人)的腫瘤生長藥物或治療與過度增殖細胞相關的疾病藥物中的應用。在本專利技術的該方面的一個實施方式中，將有效量的一種或多種鹵代苯乙炔基取代的苯或雜環、其藥用鹽和/或藥物組合物施用于需要治療癌癥的患者，該有效量足以在患者中治療/抑制癌細胞生長。
[0013]在本專利技術的該方面的一個實施方式中，將治療有效量的一種或多種鹵代苯乙炔基取代的苯和雜環、其藥用鹽和/或藥物組合物施用于患有結直腸癌的患者。在另一個實施方式中，將治療有效量的一種或多種帶有連接到苯上的含氮雜環的鹵代苯乙炔基取代的苯和一種或多種鹵代含氮苯乙炔基取代的雜環、其藥用鹽和/或其藥物組合物施用于患有肝癌或前列腺癌的患者。
[0014]從以下詳細描述，本專利技術的其他優點對本領域技術人員來說將變得顯而易見，其中通過僅說明完成本專利技術所考慮的最佳模式僅示出和描述了本專利技術的優選實施方式。如將認識到的，本專利技術能夠具有其他和不同的實施方式，并且其若干細節能夠在各種明顯的方面進行修改，所有這些都不脫離本專利技術。因此，附圖和說明書本質上被認為是說明性的，而
不是限制性的。
附圖說明
[0015]圖1顯示2,6
?
二氟
?4’?
(N,N
?
二甲氨基)二苯乙烯(圖中標“1”)和2,6
?
二氟苯基
?4’?
(N,N
?
二甲氨基)苯基乙炔(圖中標“2”)的結構式。圖1還說明了雜環取代的苯乙炔基苯(圖中標“4”)和苯乙炔基取代的雜環(圖中標“5”)和(圖中標“7”)的合成過程。圖中a表示：雜環取代的苯基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，80℃；b表示：雜芳基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，80℃；c表示：氯取代的雜芳基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，75℃，然后是單烷基胺或二烷基胺，THF，130℃，2
?
3h，壓力管；d表示：氟化雜芳基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，80℃。
[0016]圖2A是顯示4
?
((2,6
?
二氟苯基)乙炔基)
?
N,N
?
二甲基苯胺(圖中以“2”表示)，4
?
((2,6
?
二氟苯基)乙炔基)
?
N,N
?
二甲基異喹啉
?1?
胺(圖中以“5nn”表示)和4
?
((2,6
?
二氟苯基)乙炔基)
?
N
?
甲基異喹啉
?1?
胺(圖中以“5oo”表示)對300nM濃度的LS174T細胞中cyclin D1和p21
Wif1/Cip1
表達的影響的蛋白質印跡。
...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種苯乙炔基取代苯和雜環，其特征在于，所述苯乙炔基取代苯和雜環為6
?
((2,6
?
二氟苯基)乙炔基)
?
N,N
?
二甲基喹啉
?4?
胺，結構式如式(Ⅰ)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：2.一種藥物組合物，所述藥物組合物...

【專利技術屬性】
技術研發人員：D，
申請(專利權)人：肯塔基大學研究基金會，
類型：發明
國別省市：