連續結晶方法技術

本發明專利技術提供了一種純化5

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】連續結晶方法
[0001]本專利技術涉及一種純化5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺的方法和通過這樣的方法產生的5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺(下文稱為“本專利技術的化合物”)。
[0002]本專利技術提供了優于純化該化合物的現有技術方法的優點。
[0003]現有技術通過間歇式反應器純化5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺。現有技術中的方法包括向反應混合物中加入鹽酸直至其變渾濁，加入待純化的化合物的晶種，攪拌所得漿液，之后加入另外的鹽酸。然后將漿液冷卻(例如至大約20
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25℃)過夜。第二天，過濾漿液，濾餅用甲醇洗滌并然后在真空烘箱中干燥。這樣的方法見述于US 2016/304438中。
[0004]在工業規模上改進商業上有用的化合物(如本專利技術的化合物)的純化是一個持續的目標。
[0005]本專利技術涉及一種純化5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺的方法，其包括：(i) 向在溶劑中包含粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺的流中加入一份酸；(ii) 從粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺連續地結晶5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺，并去除至少一部分溶劑，其中所述結晶在連續式反應器中進行，其中所述連續式反應器為塞流式反應器；其中在結晶過程中向連續式反應器中加入至少再三份酸。
[0006]因此，此方法為連續式反應器方法，其中反應器為塞流式反應器。還公開了這里描述的使用任何種類的連續式反應器的方法。例如，COBR (連續振蕩擋板反應器)或連續攪拌釜反應器(CSTR)可與任何本文描述的方法一起使用。
[0007]本專利技術的方法優選在20℃至60℃之間的溫度下進行，通常在大約60℃開始，然后冷卻至大約20℃。如果產生本專利技術的粗化合物(純化前)的反應混合物處于較高溫度，則需要冷卻。
[0008]該方法中使用的酸可為水溶性無機酸并優選選自硫酸、硝酸和鹽酸。所述酸最優選鹽酸。
[0009]該方法的步驟(i)中的酸可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.3
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0.6摩爾當量、0.4
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0.5摩爾當量或0.45摩爾當量的量加到包含本專利技術的粗化合物的流中。
[0010]所述至少再三份酸可各自相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.05
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0.6摩爾當量的量加到連續式反應器中。
[0011]所述至少三份酸可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.1至0.5摩爾當量之間的量加到連續式反應器中。
[0012]更特別地，可向連續式反應器中加入至少再五份酸，其中：(i) 所述至少再五份酸中的第一份可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.1
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0.2摩爾當量的量加到連續式反應器中；(ii) 所述至少五份酸中的第二份可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.5
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1.5摩爾當量的量加到連續式反應器中；(iii) 所述至少五份酸中的第三份可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.5
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1.5摩爾當量的量加到連續式反應器中；(iv) 所述至少五份酸中的第四份可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.03
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0.11摩爾當量的量加到連續式反應器中；和(v) 所述至少五份酸中的第五份可相對于粗混合物中的本專利技術化合物以0.1
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0.5摩爾當量的量加到連續式反應器中。
[0013]在本專利技術的方法中，可向連續式反應器中加入至少再五份酸，其中：(i) 所述至少再五份酸中的第一份可在總停留時間的9%至19%之間的時間加入；和/或(ii) 所述至少五份酸中的第二份可在總停留時間的31%至41%之間的時間加入；和/或(iii) 所述至少五份酸中的第三份可在總停留時間的44%至54%之間的時間加入；和/或(iv) 所述至少五份酸中的第四份可在總停留時間的61%至71%之間的時間加入；和/或(v) 所述至少五份酸中的第五份可在總停留時間的84%至94%之間的時間加入。
[0014]可向連續式反應器中加入至少再五份酸，其中：(i) 所述至少再五份酸中的第一份可在總停留時間的13%至16%之間的時間加入；和/或(ii) 所述至少五份酸中的第二份可在總停留時間的34.5%至37.5%之間的時間加入；和/或(iii) 所述至少五份酸中的第三份可在總停留時間的48%至51%之間的時間加入；和/或(iv) 所述至少五份酸中的第四份可在總停留時間的66%至69%之間的時間加入；和/或(v) 所述至少五份酸中的第五份可在總停留時間的88%至91%之間的時間加入。
[0015]可根據需要組合上述時間的選項(i)
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(v)。
[0016]在向連續式反應器中加入至少再五份酸的情況下，連續式反應器可為任何種類的連續式反應器。特別地，連續式反應器可為以下中之一：塞流式反應器、COBR (連續振蕩擋板反應器)或連續攪拌釜反應器(CSTR)。特別地，所述酸可為鹽酸。
[0017]純化過程時間通常在大約40分鐘至3小時的范圍內，任選地1
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2小時。
[0018]在該方法的步驟(i)和(ii)中加入的酸的總量優選相對于被純化的本專利技術的粗化合物為1至1.4摩爾當量，最優選相對于被純化的本專利技術的粗化合物為大約1.2摩爾當量。
[0019]在此方法中，可向連續式反應器中加入晶種。晶種的初始漿液不是限制因素。晶種優選與第一份酸一起或在第一份酸之后并在向連續式反應器中加入所述至少再三份酸之前加到連續式反應器中。
[0020]優選在方法流的入口處將第一份酸加到連續式反應器中。
[0021]方法中使用的溶劑可以是本專利技術的粗化合物的任何溶劑。例如，溶劑可包本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種純化5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺的方法，所述方法包括：(i) 向在溶劑中包含粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺的流中加入一份酸；(ii) 從所述粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺連續地結晶5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺，并去除至少一部分溶劑，其中所述結晶在連續式反應器中進行，其中所述連續式反應器為塞流式反應器；其中在所述結晶過程中向所述連續式反應器中加入至少再三份酸。2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(i)中的所述酸相對于所述粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺以0.3
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0.6摩爾當量、0.4
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0.5摩爾當量或大約0.45摩爾當量的量加到包含所述粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺的流中。3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述至少三份酸各自相對于粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺以0.05
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0.6摩爾當量的量加到所述連續式反應器中。4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述至少三份酸中的每一份相對于所述粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
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二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺以0.1至0.5摩爾當量之間的量加到所述連續式反應器中。5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述至少再三份酸為至少再五份酸，其中：(i) 所述至少五份酸中的第一份相對于所述粗5
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乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
?
二羥基丙基)
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2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺以0.1
?
0.2摩爾當量的量加到所述連續式反應器中；(ii) 所述至少五份酸中的第二份相對于所述粗5
?
乙酰氨基
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N,N'
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雙(2,3
?
二羥基丙基)
?
2,4,6
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三碘間苯二甲酰胺以0.5
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1.5摩爾當量的量加到所述連續式反應器中；(iii) 所述至少五份酸中的第三份相對于所述粗5

【專利技術屬性】
技術研發人員：T，
申請(專利權)人：通用電氣醫療集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：