釓絡合物的新制造方法技術

本發明專利技術提供了從溶液中去除釓離子的新方法，所述溶液包含與DOTA絡合的釓。與已知的方法相比，本發明專利技術的方法相對簡單且成本有效。本發明專利技術的方法相對簡單且成本有效。

New manufacturing method of gadolinium complex

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】釓絡合物的新制造方法


[0001]本專利技術一般涉及從釓與DOTA的絡合物中去除釓離子的方法。該方法使用活性炭去除過量的釓離子。還提供了制備Gd
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DOTA磁共振成像(MRI)造影劑的方法，其包括本專利技術的釓去除方法。

技術介紹

[0002]鑭系元素金屬(尤其是釓)的金屬絡合物在體內醫學成像領域中作為MRI造影劑是令人感興趣的。基于釓的金屬絡合物的MRI造影劑已經被廣泛綜述[例如參見Zhang等人, Curr.Med.Chem., 12, 751
?
778 (2005)和Aime等人, Adv.Inorg.Chem., 57, 173
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237 (2005)]。
[0003]然而，游離的釓離子在體內可能表現出顯著的毒性。US 5,876,695通過在釓金屬絡合物的制劑中包括添加劑解決了該問題，所述添加劑是例如與鈣的“弱金屬螯合物絡合物(weak metal chelate complex)”。這種想法是過量的“弱金屬螯合物絡合物”將有效地絡合可能偶然釋放或存在的任何釓離子，并因此改進MRI造影組合物的安全性。
[0004]EP 2242515B9的參考實施例3包括實驗室規模的制備，其通過DOTA (10 g，25 mmol)與化學計量的量的氧化釓(Gd2O3，12.5 mmol)在80℃下在用NaOH保持在pH 6
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7的水中反應來制備Gd
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DOTA。然后用HCl將pH調節至5，并通過與鈉離子形式的Chelex樹脂攪拌2小時，隨后過濾去除殘留的游離釓。EP 2242515 B9教導，然后從水性乙醇中沉淀Gd
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DOTA絡合物，得到80%分離產率的作為白色粉末的釓特酸鈉。EP 2242515 B9沒有教導參考實施例3的方法如何可以適用于提供具有過量在0.002%至0.4%摩爾/摩爾范圍內的大環螯合劑的液體藥物組合物，特別是在工業規模上。此外，除非進行進一步的純化步驟，否則如EP 2242515 B9的實施例3所教導的使用Chelex樹脂會提供鈉鹽形式的產物。EP 2242515 B9的實施例3也描述了特定釓絡合物的制備，其需要不適合于液體藥物制劑制備的工業制造方法的純化和分離步驟。
[0005]WO 2016/083597公開了制備包含鑭系元素金屬與大環螯合劑的金屬絡合物的液體藥物制劑的方法，其包括通過與清除劑樹脂接觸一次或多次而去除過量的鑭系元素的步驟，由此過量的鑭系元素與所述清除劑樹脂絡合。
[0006]與EP 2242515 B9的實驗實施例不同，在WO 2016/083597中描述的方法可以在工業規模上進行。其避免了對測量和調節步驟的需要，因為鑭系元素螯合劑金屬絡合物通過使用固相結合的清除劑螯合劑在不存在過量的鑭系元素離子的情況下獲得。由于該方法提供了不含游離鑭系元素離子的鑭系元素金屬絡合物的中間溶液，可以容易地計算為了得到具有限定過量的游離螯合劑的期望的制劑而加入的過量的大環螯合劑的量。
[0007]然而，仍然需要從大環螯合劑的鑭系元素金屬絡合物的制劑中去除過量的鑭系元素金屬的替代方法。所述方法應優選適于工業規模的藥物制造，并且還適于提供包含這樣的制劑的MRI造影劑。

技術實現思路

[0008]在一個方面，本專利技術涉及方法，包括以下步驟：(i)在合適的溶劑中，將螯合物與過量的釓絡合，以得到包含Gd
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螯合物和游離的釓離子([Gd
游離
])的第一溶液；(ii)通過使步驟(i)的所述第一溶液與一定量的活性炭接觸一次或多次，從所述溶液中去除[Gd
游離
]；(iii)從步驟(ii)的所述第一溶液中分離所述活性炭，以得到不含過量的[Gd
游離
]的包含所述Gd
?
螯合物的第二溶液。
[0009]在另一方面，本專利技術涉及方法，包括以下步驟：(A)進行如本文所定義的方法步驟(i)
?
(iii)，以得到如本文所定義的所述第二溶液；(B)向來自步驟(A)的所述第二溶液中加入未絡合形式的螯合物，以得到包含Gd
?
螯合物以及未絡合形式的螯合物的液體藥物制劑。
[0010]在另一方面，本專利技術提供了制備MRI造影劑的方法，其包括：(a)進行如本文所定義的方法步驟(A)和(B)，以獲得如本文所定義的液體藥物制劑；(b)任選地用生物相容的載體稀釋來自步驟(a)的所述液體藥物制劑；(c)將來自步驟(b)的所述制劑分配到藥學上可接受的容器或注射器中，以得到分配的容器或注射器；(d)在無菌制造條件下進行步驟(a)
?
(c)或終末滅菌來自步驟(c)的所述分配的容器或注射器，以在所述藥學上可接受的容器或注射器中以適于哺乳動物施用的形式得到所述MRI造影劑。
[0011]在另一方面，本專利技術提供了不含過量的[Gd
游離
]的Gd
?
螯合物的溶液，可通過包括如本文所定義的步驟(i)
?
(iii)的方法獲得。
[0012]在另一方面，本專利技術提供了包含Gd
?
螯合物以及未絡合形式的螯合物的液體藥物制劑，可根據包括如本文所定義的步驟(A)和(B)的方法獲得。
[0013]在另一方面，本專利技術提供了MRI造影劑，可根據包括如本文所定義的步驟(a)
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(d)的方法獲得。
[0014]本文已經證明，活性炭能夠從Gd
?
DOTA葡甲胺溶液中有效去除游離的釓離子。與已知的方法相比，本專利技術的方法代表相對便宜和不復雜的生產Gd螯合物的方法。
[0015]本文證明活性炭處理是在釓特酸葡甲胺制造條件的代表性濃度和pH范圍下去除釓特酸葡甲胺溶液中的釓離子的有效方法。
[0016]本專利技術的方法還代表前述方法(例如參見WO 2016/083597)的顯著簡化，因為不需要清除劑樹脂的預處理步驟。
附圖說明
[0017]圖1顯示在298K下Gd
3+
水解物類在0.1M LiCl中的分布。c
Gd
=1.00 mM。(來自Djurdjevic等人Acta. Chim. Slov. 2010, 386
?
397)。
[0018]圖2描繪滴定后在摻雜的0.5M Gd
?
DOTA溶液中的釓濃度[Gd]。
[0019]圖3說明活性炭處理的作用。為了清楚起見，在低釓濃度[Gd]樣品上包括放大的圖。
[0020]圖4顯示所選活性炭處理的樣品的CAD色譜圖。*DOTA作為銅絡合物洗脫。
[0021]圖5顯示代表性校準曲線的吸光度比值相對于釓濃度[Gd]。
具體實施方式
[0022]為了更清楚和簡明地描述和指出所要求保護的專利技術的主題，在下文中提供了對在整個本說明書和權利要求書中使用的特定術語的定義。本文中特定術語的任何范例應被認為是非限制性實例。<本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.方法，包括以下步驟：(i)在合適的溶劑中，將螯合物與過量的釓絡合，以得到包含Gd
?
螯合物和游離的釓離子([Gd
游離
])的第一溶液；(ii)通過使步驟(i)的所述第一溶液與一定量的活性炭接觸一次或多次，從所述溶液中去除[Gd
游離
]；(iii)從步驟(ii)的所述第一溶液中分離所述活性炭，以得到不含過量的[Gd
游離
]的包含所述Gd
?
螯合物的第二溶液。2.如權利要求1中所定義的方法，其中目標[Gd
游離
]在0.1
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0.9 mM范圍內。3.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述Gd
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螯合物選自釓特酸鹽、釓雙胺、釓貝酸鹽、釓噴酸鹽、釓特醇、釓磷維塞鹽、釓弗塞胺、釓塞酸鹽和釓布醇。4.如權利要求1
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3中任一項所定義的方法，其中所述螯合物是大環螯合物。5.如權利要求1
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4中任一項所定義的方法，其中所述大環螯合物是DOTA。6.如權利要求1
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5中任一項所定義的方法，其中所述Gd
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螯合物是釓特酸鹽。7.如權利要求6中所定義的方法，其中所述Gd
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螯合物是釓特酸葡甲胺。8.如權利要求1
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7中任一項所定義的方法，其中步驟(i)的所述過量的釓是0.001
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5摩爾/摩爾%。9.如權利要求1
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8中任一項所定義的方法，其中在絡合步驟(i)之后并且在去除步驟(ii)之前，將所述pH調節至4.5
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7.0。10.如權利要求9中所定義的方法，其中所述Gd
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螯合物是釓特酸葡甲胺，并且使用葡甲胺調節所述pH。11.如權利要求1
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10中任一項所定義的方法，其中相對于所述第一溶液，所述活性炭的量為200
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400 mg/ml。12.如權利要求1
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11中任一項所定義的方法，其中所述活性炭為顆粒、粒料或網的形式。13.如權利要求1
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12中任一項所定義的方法，其中所述活性炭為顆粒形式。14.如權利要求1

【專利技術屬性】
技術研發人員：M，
申請(專利權)人：通用電氣醫療集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：