一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑及其生產(chǎn)方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑及其生產(chǎn)方法，每100ml該注射乳劑中含丙泊酚0.7?1.2g，精制橄欖油3?7g，中鏈甘油三酸酯3?7g，蛋黃卵磷脂0.8?1.2g，甘油1.85?2.65g，油酸0.006?0.02g，氫氧化鈉2?5g，其余為注射用水。生產(chǎn)方法包括以下步驟：第一步：對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行抽真空，并充入氮?dú)猓坏诙剑核嘀苽洌坏谌剑河拖嘀苽洌坏谒牟剑撼跞橹苽洌坏谖宀剑壕M(jìn)行多次高壓均化；第六步：將乳液灌裝，滅菌。本發(fā)明專利技術(shù)將傳統(tǒng)注射乳劑中的大豆油替換為精制橄欖油，精制橄欖油中許多不飽和酸增加丙泊酚抗氧化性，使注射乳劑中雜質(zhì)無明顯增加趨勢，增加藥物穩(wěn)定性；注射乳劑中油酸調(diào)整為0.1?0.4mg，防止過量的使用油酸或油酸鈉發(fā)生溶血的可能性。

A medium / long chain injection emulsion of propofol and its production method

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑及其生產(chǎn)方法
本專利技術(shù)涉及藥品生產(chǎn)制造領(lǐng)域，具體的說是一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑及其生產(chǎn)方法。
技術(shù)介紹
丙泊酚，化學(xué)名為2,6二異丙基苯酚，是一種新型烷基苯類靜脈麻醉劑，它可用于快速誘導(dǎo)麻醉或維持麻醉，誘導(dǎo)麻醉快速而平穩(wěn)，還可作為手術(shù)和診斷過程中的鎮(zhèn)靜作用。1995年，德國貝朗公司(B.BraunMelsungenAG,Melsungen,Germany)生產(chǎn)的一種新型中/長鏈含1％丙泊酚脂肪乳劑在歐洲和日本被應(yīng)用于臨床，它的油相由50％中鏈甘油三酸酯(MCT)和50％LCT組成，研究表明LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳劑并不會改變丙泊酚的體內(nèi)藥動學(xué)過程和藥效，但明顯地減少注射疼痛地發(fā)生率，改善了病人的順應(yīng)性。處方中未加入任何的穩(wěn)定劑，在有效期24個月內(nèi)中血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、雜質(zhì)Ⅰ(4,4-二(2,6-二異丙基苯酚))、雜質(zhì)Ⅱ(2,6－二異丙基－1,4－苯醌)和總雜有明顯增加趨勢，藥物不良反應(yīng)也會明顯增多。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
現(xiàn)為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)提出了一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑及其生產(chǎn)方法。本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑，每100ml該注射乳劑中含丙泊酚0.7-1.2g，精制橄欖油3-7g，中鏈甘油三酸酯3-7g，蛋黃卵磷脂0.8-1.2g，甘油1.85-2.65g，油酸0.006-0.02g，氫氧化鈉2-5g，其余為注射用水。一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：第一步：對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行抽真空，并充入氮?dú)猓坏诙剑核嘀苽洌瑢⒏视团c配置量三分之二的注射用水混合循環(huán)，溫度控制再20至80攝氏度，再加入2mol/L氫氧化鈉溶液進(jìn)行循環(huán)制成水相；第三步：油相制備，將精制橄欖油和中鏈甘油三酸酯混合并加熱至20至80攝氏度，同時在氮?dú)饬鞯谋Ｗo(hù)下加入蛋黃卵磷脂、油酸、丙泊酚藥物并進(jìn)行混合10-20分鐘，直至完全溶解制備成油相，最后降溫至20至70攝氏度，且冷卻溫度比加熱溫度低；第四步：初乳制備，將水相和油相混合，形成初乳液，初乳液溫度控制為20至80攝氏度，同時將PH值調(diào)節(jié)至6.0至9.5之間；第五步：均化，進(jìn)行多次高壓均化，其中最后一次均化后的乳液經(jīng)熱交換器冷卻至20至50攝氏度，其余均為20至80攝氏度，且溫度高于最后一次均化后的冷卻溫度，最后向均化完成的乳液充入一定的氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)；第六步：將乳液灌裝，滅菌。第五步中均化進(jìn)行7次，均化壓力為10至70Mpa。對第7次均化后乳液的PH值、乳粒直徑進(jìn)行檢測，若PH值未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)則加入適量2mol/L氫氧化鈉溶液。均化后乳液的PH值調(diào)節(jié)為6.0至8.5，大于1微米的乳粒不得過3％。本專利技術(shù)的有益效果是：本專利技術(shù)將傳統(tǒng)注射乳劑中的大豆油替換為精制橄欖油，精制橄欖油中許多不飽和酸增加丙泊酚抗氧化性，使注射乳劑中雜質(zhì)無明顯增加趨勢，大大增加藥物穩(wěn)定性；將傳統(tǒng)注射乳劑中油酸由1ml中含0.4mg～0.8mg調(diào)整為0.1-0.4mg，防止過量的使用油酸或油酸鈉發(fā)生溶血的可能性。附圖說明下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本專利技術(shù)進(jìn)一步說明。圖1為利用本專利技術(shù)制造的注射乳劑的24個月考察數(shù)據(jù)；圖2為專利技術(shù)實(shí)施例1試驗(yàn)結(jié)果；圖3為專利技術(shù)實(shí)施例2試驗(yàn)結(jié)果；圖4為專利技術(shù)實(shí)施例3試驗(yàn)結(jié)果。具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本專利技術(shù)的技術(shù)方案，下面將結(jié)合實(shí)施例中的附圖，對本專利技術(shù)進(jìn)行更清楚、更完整的闡述，當(dāng)然所描述的實(shí)施例只是本專利技術(shù)的一部分而非全部，基于本實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提下所獲得的其他的實(shí)施例，均在本專利技術(shù)的保護(hù)范圍內(nèi)。一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑，每100ml該注射乳劑中含丙泊酚0.7-1.2g，精制橄欖油3-7g，中鏈甘油三酸酯3-7g，蛋黃卵磷脂0.8-1.2g，甘油1.85-2.65g，油酸0.006-0.02g，氫氧化鈉2-5g，其余為注射用水。一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：第一步：啟動真空泵，抽真空，依次打開油罐、初乳罐、配制罐1#、2#及貯液罐的真空閥，關(guān)閉真空閥，充氮，維持罐內(nèi)壓力為一定值。第二步：水相制備，打開注射用水閥向甘油配制罐中注入配制量2/3的注射用水，然后向罐中加入已稱量復(fù)核好的甘油并開啟甘油泵，開啟冷卻水降溫，水溫控制20-80℃；第三步：油相制備，a.當(dāng)油罐內(nèi)壓力一定值時，打開進(jìn)料閥門加入的精制橄欖油和中鏈甘油三酯；b.加熱精制橄欖油和中鏈甘油三酯至20-80℃，加入復(fù)核好的蛋黃卵磷脂、丙泊酚、油酸，混合10-20分鐘，直至完全溶解，開啟冷卻水降溫至20至70攝氏度，且冷卻溫度比加熱溫度低，制備成油相；第四步：初乳制備，a.將水相、油相混合送至初乳罐，全部送入初乳罐后，用少許注射用水清洗油罐送至初乳罐；b.向初乳罐加入注射用水至所要求的重量，均勻制成初乳液，初乳液溫度控制在20-80℃，調(diào)節(jié)pH至6.0-9.5；第五步：均化，a.打開1#罐至1#均質(zhì)機(jī)的閥門，開啟均質(zhì)機(jī)，調(diào)節(jié)均質(zhì)機(jī)壓力為10Mpa至70MPa，將乳液送至2#罐。b.均化后的乳液經(jīng)熱交換器冷卻至20-80℃。c.當(dāng)配制罐1#中乳液全部送入配制罐2#后，調(diào)節(jié)均化機(jī)壓力至10Mpa至70MPa，將乳液送至1#罐。d.如此反復(fù)，均化共進(jìn)行7次，第7次均化時取樣檢查pH值(6.0至8.5)、乳粒(大于1μm的乳粒不得過3％)，最后一次乳液要冷卻至20至50攝氏度，將均化出的乳液直接送入貯液罐，待乳液全部送完后，向貯液罐內(nèi)充入氮?dú)猓焕鋮s至20至50攝氏度減少成品的有關(guān)物質(zhì)，有利于成品的質(zhì)量提高。第六步：乳液罐裝，滅菌，輸液瓶經(jīng)精洗后送至灌裝間，藥液經(jīng)0.22μm濾器過濾后灌裝，加蓋軋蓋；將灌裝軋蓋后的產(chǎn)品，送入水浴滅菌柜，在121℃下滅菌，F(xiàn)0值≥12，即得注射乳劑。如圖1所示，為按照本專利技術(shù)進(jìn)行制備的注射乳劑，經(jīng)過長期穩(wěn)定性24個月考察數(shù)據(jù)，由圖中數(shù)據(jù)可得血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ和總雜等關(guān)鍵考察項(xiàng)目無明顯增加趨勢，且藥物穩(wěn)定性強(qiáng)；如圖2所示，為本專利技術(shù)的實(shí)施例1，本專利技術(shù)將大豆油替換為精制橄欖油后的對比試驗(yàn)，有圖2中信息可得分別用大豆油和精制橄欖油按照處方及工藝制成丙泊酚中/長鏈注射乳劑，大豆油做的制劑中的有關(guān)物質(zhì)雖然也在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，但有關(guān)物質(zhì)的指標(biāo)明細(xì)高于精制橄欖油做的制劑水平；如圖3所示，為本專利技術(shù)的實(shí)施例2，根據(jù)本專利技術(shù)方法制成的丙泊酚中/長鏈注射乳劑在不同PH值下大于5um乳粒含量對比；由圖3中數(shù)據(jù)可知PH值在6.0以上試驗(yàn)，大于5um的乳粒均好于9.5時，根據(jù)產(chǎn)品的PH值范圍(6.0-8.5)，在pH10.0時，最終產(chǎn)品的pH會超過8.5，所以在初乳時設(shè)計(jì)PH值為6.0-9.5。；如圖4所示，為本專利技術(shù)的實(shí)施例3，根據(jù)本專利技術(shù)方法制成的丙泊酚中/長鏈注射乳劑在不同壓力下大乳本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑，其特征在于：每100ml該注射乳劑中含丙泊酚0.7-1.2g，精制橄欖油3-7g，中鏈甘油三酸酯3-7g，蛋黃卵磷脂0.8-1.2g，甘油1.85-2.65g，油酸0.006-0.02g，氫氧化鈉2-5g，其余為注射用水。/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑，其特征在于：每100ml該注射乳劑中含丙泊酚0.7-1.2g，精制橄欖油3-7g，中鏈甘油三酸酯3-7g，蛋黃卵磷脂0.8-1.2g，甘油1.85-2.65g，油酸0.006-0.02g，氫氧化鈉2-5g，其余為注射用水。


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丙泊酚中/長鏈注射乳劑的生產(chǎn)方法，其特征在于：包括以下步驟：
第一步：對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行抽真空，并充入氮?dú)猓?br>第二步：水相制備，將甘油與配置量三分之二的注射用水混合循環(huán)，溫度控制再20至80攝氏度，再加入2mol/L氫氧化鈉溶液進(jìn)行循環(huán)制成水相；
第三步：油相制備，將精制橄欖油和中鏈甘油三酸酯混合并加熱至20至80攝氏度，同時在氮?dú)饬鞯谋Ｗo(hù)下加入蛋黃卵磷脂、油酸、丙泊酚藥物并進(jìn)行混合10-20分鐘，直至完全溶解制備成油相，最后降溫至20至70攝氏度，且冷卻溫度比加熱溫度低；
第四步：初乳制備，將水相和油相混...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡寶文，洪厚林，
申請(專利權(quán))人：安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：安徽;34